Printre pacienții cu angină pectorală supuși unei coronarografii pentru evaluarea suplimentară a suspiciunii de boală cardiacă ischemică, boala coronariană normală sau neobstructivă (BCA) se găsește la 30% dintre bărbați și la 40% până la 60% dintre femei și pare să fie în creștere.1 Devine foarte clar că acești pacienți nu au rezultate benigne, așa cum este documentat în cohorte prospective din ce în ce mai mari.2-5 De asemenea, sunt importante și datele care se acumulează și care indică faptul că rezultatele raportate de pacienți și implicațiile societale rivalizează cu cele observate în cazul CAD obstructive.6,7

Articol vezi p 1054

După câteva sute de ani de concentrare asupra stenozei obstructive, numeroase rapoarte au descris evaluări fiziologice coronariene care documentează faptul că alte mecanisme decât CAD limitatoare de flux sunt prezente în rândul acestor pacienți cu simptome sau semne de ischemie. Unele dintre acestea, cum ar fi disfuncția endotelială sau a mușchilor netezi vasculari și spasmul, sunt asociate cu un risc sporit de rezultate adverse. Cu toate acestea, aproape toate rapoartele vizează un singur mecanism sau un alt mecanism (cel mai adesea disfuncția endotelială sau a musculaturii netede vasculare), iar informațiile disponibile sunt foarte limitate în ceea ce privește posibila coexistență a mai multor astfel de mecanisme coronariene la același pacient. În plus, nu se cunoaște frecvența acestor pacienți fără o explicație coronariană pentru ischemie după mai multe teste, din nou pentru că majoritatea publicațiilor s-au axat doar pe 1 sau 2 mecanisme posibile.

Multiple Mechanisms for Angina in the Absence of Obstructive CAD

În acest scop, lucrarea lui Lee et al8 din acest număr al revistei Circulation contribuie cu noi informații importante prin testarea pentru mai multe mecanisme diferite într-o cohortă prospectivă cu simptome care sugerează cardiopatie ischemică fără obstrucție aparentă limitatoare de flux la angiografie. Evaluarea lor invazivă cuprinzătoare a inclus rezerva de flux fracționară (FFR) pentru a evalua boala obstructivă epicardică care nu era evidentă la angiogramă, testarea funcției endoteliale cu acetilcolină, indicele de rezistență microvasculară cu adenozină și evaluarea punții miocardice prin ultrasunete intravasculară (IVUS). Boala obstructivă difuză ascunsă, definită printr-o FFR anormală, a fost cea mai puțin frecventă constatare (≈5% din cazuri), în timp ce disfuncția endotelială, disfuncția microvasculară sau punțile miocardice au fost detectate la aproximativ trei sferturi dintre acești pacienți. Este important de remarcat faptul că mai multe dintre aceste procese au operat adesea în combinație ca explicații ale anginei pectorale bazate pe arterele coronare. Autorii concluzionează că, în momentul coronarografiei, o evaluare cuprinzătoare poate fi efectuată în condiții de siguranță și foarte des va furniza informații diagnostice importante care pot afecta tratamentul și rezultatele.

Există câteva puncte pe care clinicianul ar trebui să le înțeleagă pentru a utiliza cât mai bine aceste informații. Concluzia conform căreia o cauză coronariană pentru angina pectorală poate fi identificată la aproximativ trei sferturi dintre acești pacienți este probabil o subestimare. Definiția aleasă pentru disfuncția endotelială epicardică a fost foarte restrictivă. Având în vedere că endoteliul coronarian normal eliberează oxid nitric ca răspuns la doze mici de acetilcolină, ceea ce duce la vasodilatație, definiția aleasă pentru disfuncția endotelială (>20% scădere a diametrului) va include doar pacienții cu disfuncție endotelială severă. Disfuncția endotelială este frecvent prezentă la pacienții cu factori de risc cardiovascular. O definiție mai puțin restrictivă, cum ar fi orice constricție detectabilă dincolo de pragul metodei de analiză calitativă, a apărut la 106 dintre acești pacienți (≈76%) și ar fi dus la mult mai mulți pacienți clasificați ca având dovezi de disfuncție endotelială. Această concluzie este, de asemenea, în concordanță cu constatarea de către autori a îngroșării endoteliale (de exemplu, placa) la toți pacienții cu IVUS a arterei descendente anterioare stângi. Constatările IVUS caracterizează mai bine cohorta prin identificarea celor cu anomalii endoteliale la care progresia poate fi prevenită prin tratament medical (de exemplu, statine). În plus, disfuncția endotelială microvasculară se numără printre cele mai timpurii anomalii detectate în studiile experimentale și la pacienți; cu toate acestea, acest lucru nu a fost evaluat.

Ce se întâmplă cu spasmul arterelor coronare?

Este nedumeritor faptul că niciun pacient nu a prezentat spasm coronarian atunci când a fost testat cu 100 μg de acetilcolină. Spasmul coronarian epicardic este foarte bine documentat că apare în ≈5% din cazurile de angină pectorală neselectate fără (și cu) CAD obstructivă. Această informație este extrem de importantă, deoarece spasmul poate fi gestionat eficient atunci când se știe că este prezent. Există un interes recent considerabil pentru spasmul coronarian microvascular, care ar fi fost, de asemenea, de așteptat să apară la provocarea cu acetilcolină.9 Cu toate acestea, datele privind angina pectorală și înregistrările ECG cu 12 derivații nu au fost disponibile cu acetilcolină, astfel încât lipsesc informațiile privind frecvența spasmului microvascular.

Rolul aterosclerozei coronariene

A fost foarte important faptul că acești cercetători au furnizat dovezi IVUS de ateroscleroză coronariană la toți pacienții testați, confirmând constatările noastre din substudiul IVUS Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE).10 Aceste informații ar putea oferi o direcție pentru managementul viitor (de exemplu, statină pentru a preveni progresia aterosclerozei). De asemenea, este important faptul că ridică întrebarea dacă ateroscleroza sau condițiile de risc precedente ar putea fi legate de aceste alte mecanisme. Cu siguranță, acest lucru ar fi valabil pentru disfuncția endotelială și pentru disfuncția microvasculară. Această noțiune ar lărgi conceptele noastre tradiționale de CAD aterosclerotică pentru a include disfuncția vaselor coronare mai mici și a microcirculației.

În acest scop, discordanța dintre funcția coronariană epicardică (prin FFR) și funcția microvasculară (prin rezerva de viteză a fluxului coronarian ) a generat un interes recent. Constatarea unei FFR normale, care indică absența stenozei epicardice obstructive, dar a unei CFVR reduse, care indică o boală microvasculară predominantă, este asociată cu un prognostic deosebit de nefavorabil11. În schimb, funcția microvasculară păstrată (CFVR normală) în prezența unei stenoze epicardice limitatoare de flux (FFR anormală) a fost asociată cu un rezultat clinic pe termen lung comparabil cu FFR și CFVR normale concordante.

Aceste observații recente susțin un rol critic pentru evaluarea fluxului coronarian în investigarea severității funcționale a patologiei coronariene. Ele subliniază, de asemenea, importanța identificării patologiei asociate cu discordanța dintre măsurile derivate din presiunea coronariană și fluxul coronarian pentru a oferi o discriminare optimă între patologiile coronariene cu și fără implicații adverse asupra rezultatelor. Altfel spus, aceste concepte vor rămâne obscure pentru operatori atunci când accentul se limitează la severitatea stenozei angiografice și se evaluează doar presiunea coronariană (de exemplu, FFR). Disfuncția microvasculară coronariană este din ce în ce mai mult recunoscută.12 S-a estimat că discordanța dintre CFVR și FFR apare în ≈30% până la 40% din stenozele coronariene evaluate11 și își are originea în implicarea microvasculaturii coronariene (așa cum se reflectă prin CFVR anormală). Este important faptul că riscul de evenimente cardiace adverse majore asociate cu discordanța FFR/CFVR pare să fie atribuit în principal cazurilor în care CFVR este anormal. Aceste informații subliniază necesitatea evaluării fluxului coronarian, în plus față de presiune, pentru o stratificare optimă a riscului la pacienții cu CAD stabilă.

Ce se întâmplă cu punțile miocardice?

Acest studiu este încurcat de un număr mare de pacienți (70) cu punți miocardice, dar aproape două treimi dintre acești pacienți aveau alte anomalii coronariene coexistente. Nu există nicio îndoială că o punte poate provoca ischemie tranzitorie în cazuri izolate. Cu toate acestea, având în vedere prevalența foarte mare a punților observată în angiogramele coronariene neselectate, eșecul mai multor serii de a arăta implicații negative asupra rezultatelor pe termen lung și lipsa unei acceptări mai generale a semnelor utilizate aici pentru a defini punțile importante din punct de vedere funcțional, este posibil ca un astfel de accent să nu fie adecvat. Cu excepția cazului în care există dovezi justificative (de exemplu, o punte proximală a arterei descendente anterioare stângi asociată cu un defect de perfuzie antero-septală), cei mai mulți nu ar fi preocupați de punțile importante din punct de vedere funcțional. Poate că important este faptul că punțile au fost legate de mecanisme mai bine stabilite pentru ischemie, așa cum este documentat și de aceste date (figura 2A din articolul lui Lee et al8), 32 dintre cei 70 de pacienți cu punți având, de asemenea, disfuncție endotelială severă.

Conceptul de mecanisme multiple pentru angina pectorală la același pacient

Printre pacienții cu o anomalie coronariană identificată, aproximativ jumătate (58 din 107) au avut >1 anomalie, susținând ideea că mecanismele multiple sunt comune, chiar și atunci când testarea este limitată la doar 4 mecanisme posibile. După cum am discutat în altă parte, există multe mecanisme coronariene și necoronariene suplimentare, dincolo de stenoza coronariană epicardică, care au potențialul de a contribui la angina pectorală și ischemie.13 Printre mecanismele posibile pentru ischemie se numără cele asociate cu macrovasculatura și microvasculatura coronariană: disfuncția endotelială sau a mușchilor netezi vasculari, stările hipercoagulabile, microembolismul, tulburările inflamatorii (lupus, poliarterită etc.), disecția și așa mai departe. În ceea ce privește microcirculația, sunt importante ocluzia microparticulelor, inflamația și rarefierea. Un alt mecanism este creșterea capacității de rigidizare a vaselor de capacitate. Mecanisme suplimentare sunt tulburările cardiomiocitelor (transcelulare, intracelulare și mitocondriale) și ale adventiei și altele (sistem nervos central, celule derivate din măduva osoasă etc.).

Relația dintre angina pectorală și anomaliile funcționale coronariene

De asemenea, merită comentată lipsa de informații care să lege anomaliile coronariene depistate și simptomele sau ischemia pacientului. Deși este posibil ca disfuncția endotelială singură să nu fie responsabilă pentru angina pectorală în unele dintre aceste cazuri, atunci când este combinată cu o altă anomalie coronariană, probabilitatea unui efect suplimentar ar crește foarte probabil. În acest sens, nu a fost posibil pentru acești autori să facă legătura între rezultatele testelor coronariene și simptomele pacientului sau chiar rezultatele testelor noninvazive pentru ischemie. În ceea ce privește primii, toți pacienții au fost sedați în timpul coronarografiei, nu au fost furnizate ECG cu 12 derivații și înregistrări ale simptomelor în timpul testării cu acetilcolină și a fost evaluată doar artera descendentă anterioară stângă. În raport cu acesta din urmă și în apărarea acestor autori, eșecul identificării unor asocieri puternice cu rezultatele testelor de efort neinvazive nu este neașteptat, deoarece aceste teste au fost concepute pentru a detecta diferențe majore în perfuzia regională sau în mișcarea peretelui. Mai mult, ele au fost validate față de identificarea stenozei obstructive epicardice semnificative prin angiogramă. Noi14 și alții15,16 am publicat rezultate similare. Am constatat că utilizarea rezervei de perfuzie miocardică prin rezonanță magnetică cardiacă prin cuantificarea creșterii timpului de activitate cu gadoliniu a oferit o rezoluție superioară pentru a permite evaluarea perfuziei de-a lungul peretelui miocardic, care a fost corelată în mod semnificativ cu rezerva de flux coronarian derivată din CFVR măsurată invaziv.14 S-a constatat că astfel de pacienți prezentau un eșec relativ al perfuziei subendocardice de a crește cu adenozină care se corela cu CFVR. Aceste constatări ar putea explica, de asemenea, absența modificărilor majore ale mișcării peretelui LV și incapacitatea de a detecta defectele majore de perfuzie prin alte metode, care au fost optimizate pentru a identifica boala obstructivă epicardică.

Mesaj pentru intervenționiști

Rezultatele „mai puțin decât foarte bune” ale acestor pacienți cu angină pectorală și fără CAO obstructivă, descrise recent de multe grupuri, trebuie să fie recunoscute, astfel încât o angiogramă aproape normală sau „normală” să nu conducă la complaceri diagnostice și terapeutice. În mod important, având în vedere prognosticul deteriorat al acestor pacienți, căutarea cauzei (cauzelor) simptomelor și semnelor ischemice (chiar și a ridicării troponinei, ca în cazul infarctului miocardic fără supradenivelare de segment ST) trebuie să fie mult mai cuprinzătoare decât o simplă angiogramă diagnostică de 10 minute efectuată ca parte a îngrijirii obișnuite. Trebuie avute în vedere teste suplimentare pentru a exclude unele dintre procesele menționate aici (spasm coronarian, plăci angiografice neevidente și îngustare difuză, disfuncție endotelială, disfuncție microvasculară etc.). În absența oricărei indicații privind o cauză coronariană epicardică a simptomelor și semnelor ischemice, este necesară o evaluare suplimentară pentru a identifica alte cauze cardiace sau necardiace potențiale pentru a direcționa terapia adecvată pe termen scurt și lung.

Surse de finanțare

Dr. Pepine primește finanțare de la National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction și National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Clinical and Translational Science Award pentru Universitatea din Florida.

Note de subsol

.