Mecanism

Procesul de cetogeneză începe cu molecule de acil CoA gras. Aceste molecule provin din lipoliza acizilor grași cu lanț lung prin intermediul lipazei sensibile la hormoni. Triglicerolii și aminoacizii pot fi, de asemenea, surse pentru acetil CoA; cu toate acestea, aceste surse însumează, de obicei, mai puțin de 10% din total. Reglarea lipazei sensibile la hormoni (HSL) se face prin feedback negativ de la creșteri ale concentrației de insulină și glucoză. Feedback-ul pozitiv din partea glucagonului și a catecolaminelor beta-adrenergice crește activitatea HSL pentru a furniza mai multe molecule de acil CoA gras. Reglarea HSL are loc prin fosforilarea de către proteinkinaza A (PKA). PKA este activată de AMP ciclic (AMPc), care se află direct în aval de receptorul de suprafață celulară afectat de hormoni. Acizii grași trec prin membrana celulară și circulă în sânge. Anumite țesuturi ale corpului, cum ar fi mușchii scheletici, miocardul și ficatul, pot utiliza acizii grași ca sursă de energie, ceea ce contrastează cu faptul că creierul nu poate utiliza acizii grași pentru energie și trebuie să folosească corpii cetonici ca mijloc de transport al energiei din depozitele de grăsime.

Acizii grași din sânge sunt transformați în corpii cetonici atunci când insulina este scăzută, iar concentrația de acizi grași este ridicată. Acil CoA gras este transportat în mitocondriile hepatice prin sistemul de navetă al carnitinei. Acest sistem implică două proteine transmembranare pentru a deplasa moleculele de acil CoA gras prin membrana mitocondrială. Prima proteină este carnitina palmitil transferaza I (CPT I), această proteină de pe partea citosolică a membranei mitocondriale transferă acil CoA grasă peste membrana externă. În timpul acestui proces, o moleculă de carnitină este atașată la molecula de acil CoA grasă pentru a obține o acilcarnitină. Acilcarnitina este transportată prin matricea mitocondrială de către o proteină transportoare numită carnitină/acilcarnitină translocază. La nivelul membranei mitocondriale interne, molecula de acilcarnitină este transformată înapoi în acil CoA și carnitină de către CPT 2.

Sinteza cetonică din ficat produce acetoacetat și beta-hidroxibutirat din două molecule de acetil CoA. Acest proces începe în mitocondriile ficatului după transportarea moleculei de acil CoA grasă în membrana mitocondrială internă prin naveta carnitinei. Moleculele de acil CoA gras sunt supuse unei beta-oxidări pentru a deveni molecule de acetil CoA. Moleculele de acetil CoA sunt fie transformate în malonil CoA de către acetil CoA carboxilaza, fie în acetoacetil CoA de către 3-cetolază. Malonil CoA servește drept feedback negativ pentru CPT-1 hepatic. Acetoacetil CoA este transformată ulterior în 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA) de către HMG CoA sintetază. HMG CoA sintetaza este esențială pentru acest proces, deoarece este etapa care limitează viteza de sinteză a corpilor cetonici. Reglarea HMG CoA sintetazei este influențată pozitiv de glucagon și reglementată negativ de insulină. HMG CoA este în cele din urmă transformată în acetoacetat de către HMG CoA lipaza. În acest moment, acetoacetatul poate fi transformat în 3-B-hidroxibutirat (3HB) de către 3HB dehidrogenază. Acetoacetatul și 3HB sunt acizi organici care difuzează liber prin membranele celulare în sânge și în alte organe ale corpului.

La sosirea în mitocondriile organelor îndepărtate, corpii cetonici devin utilizați pentru energie. Primul pas implicat este o enzimă care transformă acetoacetatul în acetoacetil CoA. Enzima responsabilă de această conversie se numește succinil CoA-oxoacid transferază (SCOT) și este etapa care limitează viteza de utilizare a cetonelor pentru energie. Concentrațiile ridicate de acetoacetat reacționează negativ asupra SCOT pentru a reduce conversia cetonică. În cele din urmă, acetoacetil CoA este transformat în acetil CoA de către metilacetoacetil CoA tiolază.

Acetil CoA poate fi transformat în citrat și trecut prin ciclul acidului citric pentru a produce FADH2 și NADH, sau poate fi transformat în oxaloacetat și utilizat în gluconeogeneză.

.