Gardell este cunoscut pentru rolurile sale comice și este influențat de Jackie Gleason. De asemenea, el i-a enumerat ca influențe pe Richard Pryor, George Carlin, John Candy și John Belushi. Deși Bonkerz a ajutat la lansarea carierei sale de comediant, el a creditat sprijinul din partea bunicii sale, spunând: „Ea mi-a spus când aveam 8 ani că aș putea fi un comic”. Înainte de Mike & Molly, Gardell a dezvăluit că s-a gândit la o carieră în radio după ce faptul că a fost pe drumuri pentru numărul său de comedie a început să-i afecteze timpul petrecut cu familia. A jucat în mai multe filme de lung metraj, printre care Bad Santa (cu Billy Bob Thornton) You, Me, and Dupree (cu Owen Wilson) și Avenging Angelo (cu Sylvester Stallone și Anthony Quinn), precum și a apărut de numeroase ori în roluri recurente în mai multe seriale de televiziune americane, printre care Heist, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk și The King of Queens de la NBC. Gardell a apărut ca el însuși în serialul Comedy Central Make Me Laugh. Ulterior, a apărut în programul de televiziune al lui Miller, Dennis Miller, difuzat pe rețeaua americană de știri financiare CNBC (realizând interviuri „man-on-the-street”). În mod notabil, a creat și a pus în scenă un spectacol caritabil în stilul SNL al unei piese numite Winter Park Live, ale cărei încasări au fost donate către Comic Relief.

Gardell continuă să aibă apariții săptămânale la postul de radio local din orașul natal, WDVE, apărând la The DVE Morning Show. Gardell a apărut, de asemenea, în cadrul emisiunii Chelsea Lately, ca participant la o masă rotundă. Gardell a apărut într-o emisiune specială pentru Comedy Central Presents în 2007, care a fost difuzată pe 4 aprilie 2008. Gardell a jucat, de asemenea, rolul gazdei Pizza Talk, un serial TV imaginar, în reclame pentru Round Table Pizza. În 2006, a fost lansat primul album de comedie al lui Gardell, Billy Gardell: Throwback.

Între septembrie 2010 și mai 2016, Gardell a jucat în Mike & Molly, alături de Melissa McCarthy. În noiembrie 2011, el și-a împrumutat vocea pentru Moș Crăciun în Ice Age: A Mammoth Christmas. Specialul său de stand-up Halftime a fost lansat în 2011 și difuzat pe Comedy Central. A fost filmat în Pittsburgh și prezintă profilul clasei muncitoare americane. Începând din 2011, continuă să facă turnee ca comediant de stand-up, pe lângă actorie. Într-un articol din 2011 din Orlando Sentinel, Gardell a declarat că nu l-ar deranja să facă din nou filme.

În 2013, specialul de comedie al lui Gardell, Billy Gardell Presents Road Dogs, a avut premiera la Showtime. În 2015, Gardell a început a început emisiunea de jocuri de loterie Monopoly Millionaires’ Club, cu concurenți care au cumpărat bilete pentru jocul de loterie Monopoly Millionaires’ Club; acesta din urmă a început la 19 octombrie 2014.

Din 2018, Gardell a apărut din nou în sitcomul spinoff Young Sheldon de la CBS, în rolul vecinului Herschel Sparks. În octombrie 2018, a fost distribuit în rolul lui Bob în episodul pilot al CBS Bob Hearts Abishola, alături de Folake Olowofoyeku. În mai 2019, serialul a fost comandat și a avut premiera în septembrie 2019.

.