Medicamente antifungice

Medicamentele antifungice pentru infecțiile fungice sistemice au evoluat semnificativ în ultimii 25 de ani. Amfotericina B deoxicolat a fost inițial dezvoltată la începutul anilor 1950 și face parte din clasa polienelor.1 Timp de multe decenii, aceasta a fost principalul antifungicid utilizat pentru infecțiile fungice invazive. Această clasă de antifungice se leagă de ergosterolul din membrana celulară fungică, ceea ce duce la moartea celulelor. Amfotericina B are activitate împotriva unei game largi de agenți patogeni fungici și este considerată în continuare tratamentul de elecție pentru diverși agenți patogeni și scenarii clinice la copii. Este slab absorbită de tractul gastrointestinal și este solubilizată cu deoxicolat de sodiu pentru administrare intravenoasă (IV). Amfotericina B are toxicitate renală dependentă de doză și hipokaliemie. La mijlocul anilor 1990, au fost lansate diverse formulări lipidice, inclusiv complexul lipidic al amfotericinei B (ABLC; Abelcet) și o formulare cu vezicule unilamelare mici (L-AmB; Ambisome). Aceste preparate medicamentoase au o toxicitate redusă în comparație cu formularea deoxicolată. În ceea ce privește micozele pulmonare menționate în acest capitol, majoritatea experților sunt de părere că o formulare lipidică ar trebui să fie utilizată în locul formulării deoxicolat atunci când este disponibilă.2 O excepție poate fi la nou-născuți, unde datele retrospective limitate sugerează că formularea deoxicolat are o eficacitate îmbunătățită.3 O altă posibilă excepție implică utilizarea formulării deoxicolat pentru infecțiile fungice ale rinichilor, deoarece un studiu efectuat pe un model de candidoză murină a arătat că preparatele lipidice nu au pătruns bine în parenchimul renal.4 Se depun eforturi pentru a dezvolta o formulare orală eficientă a amfotericinei B prin utilizarea nanoparticulelor polimerice pentru a facilita absorbția prin epiteliul gastrointestinal.5

Clasa azolică a medicamentelor antifungice acționează prin inhibarea sintezei de ergosterol, care este principalul sterol din membranele celulelor fungice. Această clasă de medicamente poate fi împărțită în imidazoli (de exemplu, clotrimazol, miconazol, ketoconazol) și triazoli (de exemplu, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol). Imidazolii se limitează în primul rând la utilizarea topică, având în vedere toxicitatea hepatică și efectele lor antiandrogenice. Clasa azolilor este fungistatică împotriva drojdiilor și fungicidă împotriva mucegaiurilor. Dezvoltarea triazolului fluconazol în 1981 a reprezentat un progres major în tratamentul infecțiilor antifungice sistemice, deoarece are o activitate excelentă împotriva Cryptococcus neoformans și a multor Candida spp. având în același timp o bună penetrare în lichidul cefalorahidian (LCR). Unele dintre dezavantajele fluconazolului sunt că nu are activitate împotriva mucegaiurilor și are o activitate variabilă împotriva anumitor Candida spp. (de exemplu, Candida glabrata și Candida krusei). Fluconazolul a fost urmat de introducerea altor azoli importanți, cum ar fi itraconazolul în 1992 (activitate împotriva Aspergillus spp. și Histoplasma capsulatum), voriconazolul în 2002 (activitate extinsă împotriva Candida spp. și Aspergillus spp. rezistente la fluconazol) și posaconazolul în 2006. Posaconazolul se remarcă prin faptul că a fost primul azol disponibil cu activitate împotriva agenților care provoacă mucormicoza. În 2015, US Food and Drug Administration (FDA) a aprobat isavuconazol pentru adulții cu aspergiloză invazivă (IA) sau mucormicoză. Deși nu au fost efectuate studii farmacocinetice la copii, acest medicament este promițător pentru acei pacienți cu IA sau mucormicoză care nu pot tolera tratamentul cu amfotericină B sau posaconazol.6,7 Creșterea transaminazelor și neuropatia periferică sunt reacții adverse notabile la clasa azolilor. Voriconazolul este cunoscut pentru efectele secundare vizuale (de exemplu, fotofobie, alterarea discriminării culorilor) și pentru toxicitatea neurologică centrală, care se poate manifesta prin halucinații. Aceste reacții adverse sunt de obicei reversibile la întreruperea tratamentului.

Echinocandinele sunt cea mai nouă clasă de agenți antifungici care acționează prin inhibarea beta-1,3-d-glucan-sintetazei, ceea ce duce la distrugerea peretelui celular fungic. Această enzimă nu este prezentă în celulele mamiferelor, rezultând o clasă de medicamente cu un profil scăzut de efecte secundare. Spre deosebire de clasa azolică de antifungice, clasa echinocandinelor este fungicidă împotriva drojdiilor și fungistatică împotriva mucegaiurilor. Aceste medicamente includ caspofungina (aprobată în 2001), micafungina (aprobată în 2004) și anidulafungina (aprobată în 2006). Echinocandinele sunt slab absorbite prin tractul digestiv și, prin urmare, sunt disponibile doar în formulări intravenoase. Echinocandinele nu sunt ideale pentru infecțiile fungice ale sistemului nervos central (SNC), ale ochilor sau ale tractului urinar din cauza slabei penetrări tisulare. Echinocandinele pot provoca ocazional creșterea aminotransferazelor.

Flucitozina (cunoscută și sub numele de 5-fluorocitosină sau 5-FC) este un analog fluorurat al pirimidinei. Are activitate împotriva Candida spp. și C. neoformans. Având în vedere că rezistența se dezvoltă rapid atunci când este utilizată ca monoterapie, flucitozina este utilizată de obicei în combinație cu amfotericina B sau cu un azol. Suprimarea măduvei osoase și tulburările gastrointestinale sunt cele mai notabile reacții adverse ale acestui medicament.

În 2017, există 14 agenți antifungici individuali aprobați de FDA, dintre care unii au mai multe formulări.2 Recomandări de dozare actualizate, specifice pediatriei, ale medicamentelor antifungice menționate anterior pot fi găsite în multe surse.2,8 Trebuie remarcat faptul că unii dintre cei mai noi agenți antifungici nu au fost testați în mod adecvat la nou-născuți în ceea ce privește eficacitatea, siguranța și farmacocinetica/farmacodinamica. Din aceste motive, până când sunt disponibile noi date, medicamentele de elecție pentru nou-născuții cu infecții fungice invazive sunt amfotericina B deoxicolat, fluconazol și micafungin.9

.