Fig. 1.

Cele mai importante descoperiri și date ale antibioticelor. Repere ale Streptomyces.

(0.39MB).

Mecanismul de acțiune al antibioticelor

Bazele moleculare ale acestei acțiuni sunt bine înțelese și principalele ținte sunt bine cunoscute. Ele sunt clasificate în funcție de interacțiunea antibioticelor care vizează funcții celulare esențiale, principiul fundamental pentru a inhiba creșterea bacteriană.17 Acesta este un proces complex care începe cu interacțiunea fizică a moleculei și a țintelor sale specifice și implică modificări biochimice, moleculare și structurale, acționând asupra mai multor ținte celulare, cum ar fi: 1) replicarea ADN-ului, 2) sinteza ARN-ului, 3) sinteza peretelui celular și 4) sinteza proteinelor (Fig. 2).

Fig. 2.

Reprezentarea schematică a țintei și a mecanismului de acțiune a anumitor antibiotice.

(0.26MB).

Replicarea ADN-ului

ADN-girasa (topoizomeraza) controlează topologia ADN-ului prin catalizarea modelului de clivaj și legarea ADN-ului. Această reacție este importantă pentru sinteza ADN și transcrierea ARNm, iar clivarea complexă-quinolone topoizomerază-ADN împiedică replicarea, ceea ce duce la moartea bacteriei.18-20

Sinteza ARN

ArN-polimeraza ARN dependentă de ADN mediază procesul de transcriere și este principalul regulator al expresiei genelor la procariote. Procesul enzimatic este esențial pentru creșterea celulară, ceea ce îl face o țintă atractivă pentru antibiotice. Un exemplu este rifamicina, care inhibă sinteza ARN-ului prin utilizarea unei conexiuni stabile cu afinitate mare față de subunitatea β din canalul ARN/ADN, separând situsul activ prin inhibarea inițierii transcripției și blocarea căii de creștere a lanțului ribonucleotidic.18-20

Sinteza peretelui celular

Peretele celular bacterian este alcătuit din peptidoglican, care ajută la menținerea presiunii osmotice, conferind capacitatea de a supraviețui în medii diverse. Biosinteza peptidoglicanului implică trei etape: prima etapă are loc în citoplasmă, unde sunt sintetizați precursorii cu greutate moleculară mică. În a doua etapă, sinteza peretelui celular este catalizată de enzimele legate de membrană; iar în a treia etapă, antibioticul acționează prin împiedicarea β-lactaminelor și polimerizarea glicanilor de sinteză a enzimelor peretelui celular, acționând asupra transpetidelor.18-20

Sinteza proteinelor

Procesul de traducere a ARNm are loc în trei faze: inițiere, alungire și terminare, implicând ribozomii citoplasmatici și alte componente. Ribosomul este alcătuit din două subunități (50S și 30S), care sunt țintele principalului antibiotic care inhibă sinteza proteinelor. Macrolidele acționează prin blocarea subunității 50S, împiedicând formarea lanțului peptidic: tetraciclina în subunitatea 30S acționează prin blocarea accesului aminoacil ARNt-ribosomului; spectinomicina interferează cu stabilitatea legăturii peptidil-ARNt cu ribozomul; iar streptomicina, kanamicina și gentamicina acționează în ARNr 16S care face parte din subunitatea 30S a ribozomului.18-20

Membrana citoplasmatică

Membrana citoplasmatică acționează ca o barieră de difuzie pentru apă, ioni și nutrienți. Sistemele de transport sunt compuse în principal din lipide, proteine și lipoproteine. Daptomicina se inserează în membrana citoplasmatică a bacteriilor într-un mod dependent de calciu, formând canale ionice, declanșând eliberarea de potasiu intracelular. Mai multe antibiotice pot provoca întreruperea membranei. Acești agenți pot fi împărțiți în agenți cationici, anionici și neutri. Cei mai cunoscuți compuși sunt polimixina B și colistemetatul (polimixina E). Polimixinele nu sunt utilizate pe scară largă, deoarece sunt toxice pentru rinichi și pentru sistemul nervos.18-20 Ultimul antibiotic lansat în 2006 de Merck (platensimicina) are un mecanism de acțiune diferit de cele anterioare, deoarece acționează prin inhibarea beta-cetoacil-sintetazelor I / II (FabF / B), care sunt enzime-cheie în producerea de acizi grași, necesari pentru membrana celulară bacteriană.13

Rezistența

Potrivit lui Nikaido20 se produc anual 100.000 de tone de antibiotice, care sunt folosite în agricultură, alimentație și sănătate. Utilizarea lor a avut un impact asupra populațiilor de bacterii, inducând rezistența la antibiotice. Această rezistență se poate datora unor modificări genetice, cum ar fi mutațiile sau achiziția de gene de rezistență prin transfer orizontal, care apare cel mai adesea la organisme de taxonomie diferită.21,22 Mutațiile pot provoca modificări la locul de acțiune al medicamentului, împiedicând acțiunea antibioticului.23 Majoritatea genelor de rezistență se află în același cluster cu gena de biosinteză a antibioticului.24 În natură, principala funcție a antibioticelor este de a inhiba competitorii, care sunt induși să inactiveze acești compuși prin modificare chimică (hidroliză) și modificări ale locului de acțiune și ale permeabilității membranare.25 Un studiu efectuat cu Streptomyces din solul urban a arătat că majoritatea tulpinilor sunt rezistente la mai multe antibiotice, sugerând că aceste gene sunt frecvente în acest mediu.20 Multe gene de rezistență sunt localizate pe plasmide (plasmidă A), care pot fi transmise prin conjugare la o tulpină sensibilă; aceste plasmide sunt stabile și pot exprima gena de rezistență.26 Susceptibilitatea la un anumit antibiotic poate fi afectată de starea fiziologică a bacteriei și de concentrația antibioticului; acest lucru poate fi observat în biofilme printr-un mecanism cunoscut sub numele de formare de persistere – mici subpopulații de bacterii supraviețuiesc concentrației letale de antibiotic fără mecanisme specifice de rezistență, deși acest mecanism nu produce rezistență la nivel înalt.27

Microorganismele care cresc într-un biofilm sunt asociate cu infecții umane cronice și recurente și sunt rezistente la agenții antimicrobieni.28 Răspândirea tulpinilor rezistente nu este legată doar de utilizarea antibioticelor, ci și de migrația oamenilor, care dispersează tulpinile rezistente în rândul oamenilor din comunitățile îndepărtate, unde utilizarea antibioticelor este foarte limitată.24 Din cauza dificultății de a obține noi antibiotice, industria farmaceutică a adus modificări la antibioticele existente; aceste semisintetice sunt mai eficiente și mai puțin susceptibile la inactivarea de către enzimele care provoacă rezistență. Această practică a devenit strategia pentru antibioticele utilizate în prezent și este cunoscută sub numele de a doua, a treia și a patra generație de antibiotice.29,30

Genomul și noile antibiotice

După disponibilitatea genomurilor de la un număr mare de agenți patogeni, sute de gene au fost evaluate ca ținte pentru noi antibiotice. O genă este recunoscută ca fiind esențială atunci când bacteria nu poate supraviețui în timp ce gena este inactivă și poate deveni o țintă atunci când o moleculă mică îi poate modifica activitatea.31 Analiza genetică a arătat că o genă poate codifica o funcție care este importantă la o bacterie, dar nu și la alta.32 167 de gene au fost determinate ca fiind esențiale pentru creșterea bacteriilor și sunt potențiale ținte pentru noi antibiotice.33,34 GlaxoSmithKline a efectuat studii cu antibioticul GKS299423 care acționează asupra topoizomerazei II, pentru a împiedica bacteriile să dezvolte rezistență.35

Utilizare

Cerința mondială de antibacteriene (antibiotice) este în continuă creștere. De la descoperirea lor în secolul XX, antibioticele au redus substanțial amenințarea bolilor infecțioase. Utilizarea acestor „medicamente miraculoase”, combinată cu îmbunătățiri în domeniul sanitar, al locuințelor, al alimentației și cu apariția programelor de imunizare în masă, a dus la o scădere dramatică a deceselor cauzate de boli care erau cândva răspândite și adesea fatale. De-a lungul anilor, antibioticele au salvat vieți și au ușurat suferința a milioane de oameni. Ținând sub control multe boli infecțioase grave, aceste medicamente au contribuit, de asemenea, la creșterea speranței de viață în a doua parte a secolului XX.

Rezistența tot mai mare a organismelor patogene, care duce la forme severe de infecție greu de tratat, a complicat și mai mult situația, ca în cazul Klebsiella pneumoniae rezistentă la carbapenem36,37 și a altor microorganisme.38 Infecțiile cauzate de bacteriile rezistente nu răspund la tratament, ceea ce duce la o boală prelungită și la un risc mai mare de deces. Eșecurile de tratament duc, de asemenea, la perioade lungi de infecțiozitate cu rate ridicate de rezistență, ceea ce crește numărul de persoane infectate care circulă în comunitate și expune astfel populația la riscul de a contracta o tulpină multirezistentă.39

Pe măsură ce bacteriile devin rezistente la antibioticele de primă generație, tratamentul trebuie schimbat cu medicamente de a doua sau a treia generație, care sunt adesea mult mai scumpe și uneori toxice. De exemplu, medicamentul necesar pentru a trata Streptococcus pneumoniae multirezistent, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae și Mycobacterium tuberculosis, poate costa de 100 de ori mai mult decât medicamentele de primă generație folosite pentru tratarea formelor nerezistente. Cel mai îngrijorător este faptul că rezistența la aproape toate antibioticele a crescut.

Chiar dacă industria farmaceutică și-a intensificat eforturile pentru a dezvolta noi medicamente care să le înlocuiască pe cele în uz, tendințele actuale sugerează că unele infecții nu vor avea terapii eficiente în următorii zece ani. Utilizarea antibioticelor este factorul critic în selectarea rezistenței.40,41 În mod paradoxal, subutilizarea prin lipsa de acces și tratament inadecvat poate juca un rol la fel de important ca și utilizarea excesivă. Din aceste motive, utilizarea corectă este o prioritate pentru a preveni apariția și răspândirea rezistenței bacteriene. Factorii legați de pacient sunt principalele cauze ale utilizării necorespunzătoare a antibioticelor. De exemplu, mulți pacienți cred că medicamentele noi și scumpe sunt mai eficiente decât cele mai vechi.

Pe lângă faptul că provoacă cheltuieli inutile, această percepție încurajează selectarea rezistenței la aceste medicamente noi, precum și la medicamentele mai vechi din clasa lor.42 Automedicația cu antibiotice este un alt factor important care contribuie la rezistență, deoarece pacienții pot să nu ia cantități adecvate de medicament. În multe țări în curs de dezvoltare, antibioticele sunt achiziționate în doze unice și sunt luate doar până când pacientul se simte mai bine, ceea ce se poate întâmpla înainte ca bacteria să fie eliminată.43

Medicii pot fi presați să prescrie antibiotice pentru a satisface așteptările pacienților, chiar și în absența unor indicații adecvate, sau prin influența producătorilor. Unii medici au tendința de a prescrie antibiotice pentru a vindeca infecțiile virale, ceea ce le face ineficiente împotriva altor infecții. În anumite contexte culturale, antibioticele administrate prin injectare sunt considerate mai eficiente decât formulările orale. Spitalele sunt o componentă critică a problemei rezistenței antimicrobiene la nivel mondial.14,44 Combinația dintre pacienții foarte susceptibili, pacienții cu infecții grave și utilizarea intensă și prelungită a antibioticelor a dus la apariția unor infecții nosocomiale foarte rezistente, care sunt dificil de controlat, ceea ce face ca eradicarea agentului patogen să fie costisitoare.

În septembrie 2001, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a lansat prima strategie globală de combatere a problemelor grave cauzate de apariția și răspândirea rezistenței antimicrobiene. Cunoscută sub numele de Strategia globală a OMS pentru limitarea rezistenței antimicrobiene,45 această strategie recunoaște că rezistența antimicrobiană este o problemă globală care trebuie abordată în toate țările. Nicio națiune, oricât de eficientă ar fi, nu-și poate închide granițele în fața bacteriilor rezistente, astfel că este necesar un control adecvat în toate locurile. O mare parte din responsabilitate revine guvernelor naționale, cu o strategie și o atenție deosebită acordată intervențiilor care implică introducerea de legislație și politici care să reglementeze dezvoltarea, autorizarea, distribuția și vânzarea de antibiotice.46

Căutarea de noi antibiotice care să fie eficiente împotriva rezistenței bacteriene nu este imposibilă, dar este un domeniu de cercetare complex și dificil. Este, de asemenea, un domeniu care nu a fost obiectivul principal al industriei farmaceutice în ultimii ani, deoarece antibioticele reprezintă, în general, un randament relativ scăzut al investiției, iar standardele ridicate pentru dezvoltarea medicamentelor sunt, de asemenea, factori care influențează această lipsă de interes.

În ciuda tendințelor de creștere preconizate pentru piața mondială a antibioticelor, succesul lor pe termen lung este influențat în principal de doi factori principali – rezistența și concurența generică. Rezistența la antibiotice forțează reducerea utilizării. Creșterea rezistenței la antibiotice face dificilă vindecarea infecțiilor. Un dezavantaj major este dificultatea industriei de a găsi noi antibiotice – cele utilizate sunt, în general, modificări continue pentru a produce noi forme. În ciuda avantajelor pe care marile companii le au în dezvoltarea de noi antibiotice: a) ținte bine definite, b) mod de cercetare stabilit în mod eficient, c) biomarkeri pentru monitorizare, d) instrumente sofisticate pentru studierea dozelor și e) aprobare mai rapidă de către agențiile de reglementare, acestea au dat prioritate altor boli, deoarece randamentul investițiilor pentru antibiotice este scăzut, deși reprezintă o piață de 45 de miliarde de dolari, a doua după medicamentele pentru probleme cardiovasculare și sistemul nervos central. 47 O altă problemă este concurența din partea medicamentelor generice la prețuri mult mai mici.48 În unele cazuri, marile companii au transferat responsabilitatea de a dezvolta noi antibiotice către întreprinderile mici, cum ar fi daptomicina, dezvoltată de Cubist și licențiată către Lilly.49

Perspective

În ciuda acestui scenariu, unele companii și-au stabilit o poziție socială și o responsabilitate pentru a menține dezvoltarea de noi antibiotice. Un exemplu este reprezentat de potențialul unor astfel de parteneriate în lupta împotriva tuberculozei (TB). În prezent, tuberculoza rezistentă la mai multe medicamente afectează anual jumătate de milion de persoane, durează doi ani pentru a fi tratată, este vindecată doar în jumătate din cazuri și apare în principal în zonele în care indicele de dezvoltare umană este scăzut.

Pentru a accelera dezvoltarea de noi tratamente, o colaborare importantă, TB Alliance, explorează mecanisme creative de finanțare și sprijin pentru faza finală a studiilor clinice. O altă acțiune importantă este colectarea de microorganisme din diferite medii, cum ar fi mediile marine, pentru izolarea de noi substanțe; aceste studii au obținut rezultate importante în evaluarea acestor actinomicete de mediu.30,50 O altă inițiativă este Centrul de Biotehnologie din Amazon-CBA, care a studiat microorganismele din regiunea amazoniană, deoarece această regiune, cu diversitatea sa mare de microorganisme, are capacitatea de a produce noi antibiotice; s-au obținut rezultate excelente în principal în ceea ce privește Mycobacterium tuberculosis.

Este încă nevoie de o reglementare a utilizării antibioticelor pentru a încuraja companiile farmaceutice să investească în dezvoltarea de noi antibiotice. Principala provocare rămâne la nivel de reglementare, pentru a găsi o soluție care să asigure viabilitatea comercială a dezvoltării antibioticelor. Fuziunea acestor companii are un impact imediat, reducând numărul de grupuri de cercetare și dezvoltare concurente; astfel de schimbări determină adesea o revizuire strategică a domeniilor terapeutice de cercetare și dezvoltare, în care dezvoltarea de noi antibiotice trebuie să concureze cu alte domenii care pot fi mai atractive din punct de vedere comercial.

În contrast cu primul antibiotic, unde modul molecular de acțiune era necunoscut până după ce a fost introdus pe piață, tehnologiile au evoluat (genomica funcțională), permițând evaluarea interacțiunii dintre mecanismul de acțiune al țintei antibiotice și dezvoltarea rezistenței specifice a bacteriilor.51,52 În ciuda proiectelor de secvențiere a organismelor patogene și a studiului de noi ținte, s-au obținut puține succese.53,54 Din punct de vedere tehnic, companiile care rămân angajate în cercetarea noilor antibiotice folosind noile tehnologii vor avea succes; provocările sunt mari, dar nu insurmontabile.

Conflict de interese

Toți autorii declară că nu au conflicte de interese.

.