Pantoprazol intravenos (Protonix®)

Volumul VI, Numărul 5 | septembrie/octombrie 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

Întoarceți-vă la Indexul de actualizare în farmacoterapie

Introducere

În prezent, pantoprazolul sodic (Protonix®) este singurul inhibitor al pompei de protoni (IPP) disponibil în Statele Unite pentru utilizare intravenoasă (IV). Este indicat pentru tratamentul pe termen scurt al bolii de reflux gastroesofagian (GERD) asociată cu esofagită erozivă și sindromul Zollinger-Ellison (ZES) la pacienții care nu pot lua tratament oral.1 Accentul acestui articol va fi pus pe evaluarea utilizării off-label a pantoprazolului în perfuzie continuă în tratamentul hemoragiilor gastrointestinale (GI) acute secundare bolii ulceroase peptice (PUD).

Sângerări GI acute

Sângerarea GI superioară acută este diagnosticată la 50-150 la 100.000 de persoane pe an, reprezentând cea mai frecventă urgență întâlnită de gastroenterologi.2 Această afecțiune se traduce prin aproximativ 300.000 de spitalizări pe an, cu o rată anuală de mortalitate de 6-10% și costuri care depășesc 2,5 miliarde de dolari.3,4 În plus, până la 50% din toate cazurile pot fi atribuite PUD.2,4,5

Factori de risc pentru hemoragia gastrointestinală

Utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) este considerată a fi cea mai frecventă cauză a PUD, reprezentând, în general, o incidență mai mare a ulcerului gastric față de cel duodenal. Ca urmare, riscul de hemoragie gastrointestinală crește ulterior.6,7 Ulcerul gastroduodenal se dezvoltă la 15-30% dintre pacienții care iau AINS și este asociat atât cu utilizarea acută, cât și cronică a acestor agenți, precum și cu aspirina în doze mici și cu înveliș enteric. PUD legată de AINS este deosebit de frecventă la vârstnici, secundar utilizării pe scară largă a acestor medicamente și subțierea mucoasei gastrointestinale legată de vârstă. Infecția cu Helicobacter pylori este, de asemenea, un factor de risc proeminent pentru dezvoltarea PUD, fiind cea mai frecventă cauză a ulcerelor neinduse de AINS. Alți factori de risc pentru apariția PUD includ utilizarea de corticosteroizi sau anticoagulante orale (în special atunci când sunt administrate concomitent cu AINS sau aspirină), consumul de alcool, fumatul și stresul psihologic.6 Factorii de risc specifici identificați pentru pacienții aflați într-o unitate de terapie intensivă (ICU) includ ventilația mecanică timp de > 48 de ore, prezența unor coagulopatii subiacente și hipotensiunea arterială.8

Prognosticul pacientului

Deși aproximativ 80% dintre sângerările ulcerului peptic se rezolvă spontan, există potențialul de sângerare din nou. După cum este descris în tabelul 1, s-a constatat că prognosticul pacientului este asociat cu aspectul endoscopic al leziunii subiacente. Ulcerele de tip I (cu sângerare activă) sunt asociate cu cel mai mare risc de resângerare; cu toate acestea, riscul este, de asemenea, proeminent în cazul ulcerelor de tip II (cu sângerare recentă).3-5,9,10 Tratamentul endoscopic servește ca piatră de temelie a terapiei pentru pacienții cu un ulcer de tip I sau II, cu hemostază obținută în > 90% din cazuri. Cu toate acestea, chiar și după un tratament endoscopic de succes, 15-20% dintre pacienți vor suferi o resângerare în decurs de 72 de ore, necesitând astfel repetarea endoscopiei sau intervenția chirurgicală.3,9

Tabel 1: Sistemul de clasificare Forrest cu prognosticul respectiv

Clasificarea Forrest	Incidența resângerării	Necesitate chirurgicală	Incidența decesului
Tipul I: Sângerare activă Ia: Sângerare cu jeturi Ib: Sângerare supurantă	55-100%	35%	11%
Tipul II: Sângerare recentă Ila: Vase vizibile fără sângerare (NBVV) Ilb: Cheag aderent	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Tip III: Leziune fără sângerare Punct plat Bază curată	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

Un risc ridicat de resângerare a fost, de asemenea, asociat cu prezența anumitor constatări clinice. Astfel de criterii includ: vârsta > 65 de ani, o stare generală de sănătate precară, boli comorbide, șoc, un nivel inițial scăzut al hemoglobinei, necesitatea unor transfuzii de sânge, melenă și prezența sângelui roșu aprins pe rect, aspirat prin sonda nazogastrică sau vărsături.11 Terapia de suprimare a acidității a fost utilizată în încercarea de a reduce incidența resângerării și a complicațiilor asociate.

Optimizarea controlului pH-ului

Studiile in vitro au demonstrat că formarea cheagurilor, liza cheagurilor și vindecarea mucoaselor sunt procese dependente de pH.9,12,13 Pe măsură ce aciditatea mediului crește, dezagregarea plachetară și liza cheagurilor mediată de pepsină devin mai importante. Cu toate acestea, ridicarea pH-ului gastric la > 6 duce la inhibarea ireversibilă a pepsinei și, astfel, la o potențială stabilizare a cheagurilor. Aceste constatări servesc drept bază teoretică pentru utilizarea post-endoscopică a terapiei supresoare de aciditate.9

Până de curând, antagoniștii receptorilor de histamină-2 (H2RA) au servit drept singura opțiune IV pentru tratamentul medical al hemoragiilor gastrointestinale acute. Cu toate acestea, nu s-a demonstrat că acești agenți reduc incidența sângerărilor repetate, nevoia de transfuzii de sânge și/sau intervenția chirurgicală.3 Deși H2RA intravenos pot crește cu ușurință pH-ul intragastric până la > 4-6, aceste creșteri nu sunt de obicei menținute pentru perioade mai lungi de 24 de ore. S-a emis ipoteza că toleranța apare secundar capacității H2RA de a bloca doar efectele histaminei asupra celulelor parietale gastrice, permițând astfel stimularea fără opoziție a producției de acid de către gastrină și acetilcolină.12

Spre deosebire de H2RA, IPP afectează toți cei trei stimulatori cunoscuți ai producției de acid: gastrina, acetilcolina și histamina. În mod specific, acești agenți se leagă ireversibil de enzima H+-K+ ATPază (pompa de protoni) situată pe suprafața celulelor parietale gastrice, inhibând astfel secreția de ioni H+ în lumenul gastric. Trebuie să se sintetizeze noi pompe de protoni pentru ca producția de acid să fie reluată, proces care poate dura până la 48 de ore.14

Numeroase studii au demonstrat capacitatea IPP IV de a ridica rapid și de a menține pH-ul intragastric la niveluri > 6 în absența toleranței.9,12,13,15-17 Majoritatea acestor studii s-au axat pe utilizarea omeprazolului IV. Cel mai mare grad de supresie continuă a acidității a rezultat din administrarea unui bolus IV de 80 mg de omeprazol urmat de o perfuzie continuă (IC) de 8 mg/oră timp de 72 de ore.15-17 Având în vedere faptul că omeprazolul IV nu este disponibil în Statele Unite, se utilizează un regim identic de pantoprazol IV în ipoteza unor efecte similare de supresie a acidității. Brunner și colegii au evaluat gradul de supresie acidă asociat cu patru regimuri diferite de dozare a pantoprazolului. Similar cu cel observat cu omeprazol, un bolus IV de 80 mg de pantoprazol urmat de un IC de 8 mg/ora a dus la cel mai mare grad de suprimare a acidității, cu un pH > 4, 5 și 6 menținut timp de 99%, 94% și, respectiv, 84% din zi.18,19

Supresia acidității cu IPP față de H2RA

Efectele de suprimare a acidității ale omeprazolului cu IC și ale H2RA au fost examinate în studii comparative.15-17 Într-un studiu realizat de Labenz și colegii săi, procentul median de timp în care pH-ul intragastric a fost > 6 a fost semnificativ mai mare pentru pacienții randomizați la omeprazol CI (80 mg bolus IV, urmat de 8 mg/ora timp de 24 de ore) în comparație cu ranitidina (50 mg bolus IV, urmat de 0,25 mg/kg/oră timp de 24 de ore) încă de la 13 ore după inițierea tratamentului.15 Utilizând un regim de dozare similar, Netzer și colegii au evaluat efectele supresoare de aciditate ale omeprazolului CI și ranitidinei pe o perioadă de 72 de ore. În general, au fost observate creșteri mai susținute ale pH-ului intragastric > 6 la pacienții randomizați pentru omeprazol, în special după primele 24 de ore de tratament.17 Rezultatele acestor studii relevă faptul că omeprazolul CI este capabil să ridice mai rapid, precum și să mențină pH-ul intragastric > 6 în comparație cu H2RA.

IV IPP pentru hemoragiile gastrointestinale acute

Având în vedere potențialul lor teoretic, au fost efectuate numeroase studii pentru a evalua capacitatea IPP de a reduce incidența morbidității și mortalității la pacienții diagnosticați cu o hemoragie acută legată de ulcerul peptic. Modul în care acești agenți sunt utilizați astăzi în practică poate fi atribuit constatărilor atât ale lui Lin, cât și ale lui Lau.16,20 Obiectivul principal al acestor două studii a fost acela de a examina incidența sângerării repetate asociată cu utilizarea de IPP IC în urma hemostazei endoscopice la pacienții diagnosticați cu un ulcer de tip I sau II. O prezentare generală a fiecărui studiu este furnizată în tabelul 2.

Lin și colegii au înrolat pacienți cu un ulcer care sângera activ (care țâșnește sau supura) sau cu un NVBV diagnosticat prin evaluare endoscopică în termen de 12 ore de la internarea în spital. A fost necesară o hemostază reușită prin utilizarea fie a termocoagulării cu sondă de încălzire, utilizată în camera de urgență, fie a electrocoagulării cu mai multe sonde, utilizată după internare. Incidența sângerării repetate observată în zilele 3 și 14 ale studiului a servit ca punct final primar al analizei. Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește caracteristicile inițiale între cele două grupuri de tratament; cu toate acestea, mai mulți pacienți cu o sângerare activă subiacentă au fost repartizați aleatoriu la cimetidină. Majoritatea pacienților înrolați au fost bărbați în vârstă cu un ulcer gastric sau duodenal subiacent (vârsta mediană de 65 și 66,5 ani pentru grupurile de tratament cu omeprazol și, respectiv, cimetidină). După cum este descris în tabelul 2, pacienții tratați cu omeprazol au prezentat o incidență mai mică, semnificativă din punct de vedere statistic, a sângerărilor repetate atât în ziua 3, cât și în ziua 14 a studiului (0% față de 16%, respectiv; p = 0,003 și 4% față de 24%, respectiv; p = 0,004). Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între pacienții tratați cu omeprazol și cei tratați cu cimetidină în ceea ce privește volumul de sânge transfuzat după 14 zile de tratament (interval 0-2500 ml versus 0-5000 ml, respectiv; p=0,05), durata șederii în spital (mediana de 7 versus 6 zile, respectiv; p>0,5) sau incidența mortalității din toate cauzele (0 versus 2, respectiv; p>0,5). Intervenția chirurgicală pentru re-sângerare nu a fost necesară în niciunul dintre grupurile de tratament. Pe baza incidenței reduse a sângerării repetate observate la pacienții tratați cu omeprazol, autorii au concluzionat că un bolus IV de 40 mg de omeprazol urmat de un IC de 6,7 mg/ora ar trebui administrat în mod obișnuit în urma tratamentului endoscopic la pacienții care prezintă un ulcer peptic cu sângerare activă sau un VBNV16.

Lau și colegii au inclus pacienți care aveau > 16 ani și care au primit cu succes o terapie endoscopică în termen de 24 de ore de la internarea în spital fie pentru un ulcer peptic cu sângerare activă (care țâșnește sau supurează), fie pentru o NBVV cu sau fără prezența unui cheag aderent. Epinefrina (1:10.000) în combinație cu termocoagularea cu sondă de încălzire a fost utilizată pentru terapia endoscopică. Criteriul principal de evaluare al studiului a fost incidența resângerării în termen de 30 de zile de la terapia endoscopică. Similar studiului efectuat de Lin și colegii săi, majoritatea pacienților înrolați au fost bărbați în vârstă (vârsta medie de 64 și 67 de ani pentru grupurile de tratament cu omeprazol și, respectiv, placebo), cu un ulcer gastric sau duodenal subiacent. Caracteristicile de bază au fost similare între cele două grupuri. S-a observat o incidență mai mică, semnificativă din punct de vedere statistic, a sângerării repetate în grupul de tratament cu omeprazol în ziua 3 de studiu (4,2% față de 20%, respectiv; p<0,001), ziua 7 de studiu (5,8% față de 21,7%, respectiv; p<0,001) și ziua 30 de studiu (6,7% față de 22,5%, respectiv; p<0,001). Semnificația statistică la 30 de zile de urmărire s-a menținut atunci când pacienții din fiecare grup de studiu au fost stratificați pe baza prezenței unui ulcer care sângera în mod activ (4,7% față de 17,2%, respectiv; p=0,04) sau a unui NBVV (8,9% față de 27%, respectiv; p=0,02). În urma tratamentului endoscopic, pacienții tratați cu omeprazol au necesitat, de asemenea, mai puține unități de sânge decât pacienții cărora li s-a administrat placebo (media de 1,7 versus 2,4 unități, respectiv; p=0,03). În ceea ce privește durata șederii în spital, un număr mai mare de pacienți tratați cu omeprazol au fost externați în < 5 zile (46,7% versus 31,7%, respectiv; p=0,02). S-au observat șederi spitalicești mai scurte la pacienții tratați cu omeprazol internați pentru o hemoragie de ulcer peptic (mediana de 4 versus 5 zile, respectiv; p=0,006); cu toate acestea, nu s-a observat nicio diferență în cazul celor care au dezvoltat hemoragii în timpul șederii în spital. În plus, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește incidența intervenției chirurgicale sau a mortalității din toate cauzele. Intervenția chirurgicală a fost utilizată la trei pacienți din grupul omeprazol și la nouă pacienți din grupul placebo (p = 0,14), secundar unei resângerări abundente (2 și, respectiv, 4 pacienți) sau unei a doua incidențe a resângerării (1 și, respectiv, 4 pacienți). Un pacient din grupul placebo a fost supus unei intervenții chirurgicale pentru peritonita indusă de sonda de încălzire. Incidența mortalității din toate cauzele până în ziua 30 a studiului observată între pacienții tratați cu omeprazol și cei tratați cu placebo a fost de 4,2% și, respectiv, 10% (p=0,13). Sângerarea recurentă a fost cauza decesului la doi pacienți tratați cu placebo. Endoscopia de urmărire a evidențiat rate similare de vindecare a ulcerului în grupul de tratament și în grupul placebo (84,7% și, respectiv, 92,8%; p=0,14). Pe baza acestor rezultate, autorii au concluzionat că omeprazolul CI în doză mare are capacitatea de a reduce incidența sângerărilor repetate, minimizând în același timp durata spitalizării, unitățile de sânge transfuzate și necesitatea retratamentului endoscopic la pacienții care prezintă un ulcer cu sângerare activă sau NBVV atunci când este precedat de un tratament endoscopic de succes.20

În ambele studii, omeprazolul CI a dus la o incidență mai mică, semnificativă din punct de vedere statistic, a sângerărilor repetate în comparație cu tratamentul cu H2RA sau placebo. Mai mult, această constatare a fost evidentă nu numai pentru cele 72 de ore critice de la diagnosticare, ci a persistat până la 1 lună atunci când pacienților li s-a asigurat un tratament de întreținere cu IPP pe cale orală după perfuzie. Cu toate acestea, capacitatea de a extrapola rezultatele acestor studii la gestionarea pacienților care prezintă o hemoragie gastrointestinală acută în Statele Unite poate fi pusă în discuție. Omeprazolul intravenos nu este disponibil în Statele Unite, ceea ce obligă la presupunerea unor rezultate similare cu utilizarea pantoprazolului intravenos. În plus, aceste studii au fost efectuate la o populație predominant asiatică. S-a postulat că indivizii asiatici posedă o masă celulară parietală mai mică în comparație cu cea a americanilor, ceea ce ar putea confunda utilizarea unui regim de dozare similar între aceste două populații.4,20 Cu toate acestea, până când nu vor fi disponibile rezultatele studiilor de evaluare a pantoprazolului IV în tratamentul hemoragiilor acute ale ulcerului gastroduodenal, studiile lui Lin și Lau servesc drept singurele surse pentru a ghida terapia actuală.

Câteva dintre studiile anterioare de evaluare a IPP-urilor IV pentru tratamentul hemoragiilor gastrointestinale acute nu au demonstrat o reducere semnificativă a incidenței sângerărilor repetate în comparație cu placebo sau H2RA. Cu toate acestea, multe dintre aceste studii au utilizat o dozare intermitentă în bolus, spre deosebire de IC.4 Dozarea intermitentă în bolus poate da naștere la o inhibiție incompletă a rezervelor de pompare a celulelor parietale, ducând astfel la o suprimare suboptimală a acidului.17 În plus, modul în care a fost utilizat tratamentul endoscopic în studiile anterioare ar trebui, de asemenea, să fie evaluat ca o posibilă limitare. De exemplu, numai pacienții cu o sângerare activă cu jet de sânge au primit tratament endoscopic în studiul efectuat de Hasselgan și colegii săi. Astfel, hemostaza precoce nu a fost obținută la alți pacienți cu risc ridicat, cum ar fi cei cu o sângerare cu supurație activă sau cu o NBVV.21

Administrare și costuri

Concentrația standard de pantoprazol IV este de 80 mg/100 ml (0,8 mg/ml), cu o expirație de 12 ore. Bolusul IV de 80 mg trebuie administrat în decurs de cel puțin 15 minute. Este necesară utilizarea unui filtru în linie furnizat împreună cu produsul, iar pantoprazolul IV nu trebuie administrat simultan prin aceeași linie cu alte soluții IV. Costul pantoprazolului IV este prezentat în tabelul 3.

Tabelul 3: Prețul mediu cu ridicata (AWP) al pantoprazolului IV22

Medicament	Cost	Cost pentru CI x 72 ore
Pantoprazol IV (Protonix®) Bolus: 80 mg CI: 8 mg/ora	$55.00 132,00$/zi	N/A 396,00$

Concluzie

Sângerările gastrointestinale acute secundare PUD rămân o problemă proeminentă. Dovezile actuale susțin utilizarea unui bolus intravenos de 80 mg de pantoprazol urmat de un IC de 8 mg/ora pentru un total de 72 de ore pentru a minimiza incidența resângerării după un tratament endoscopic de succes la pacienții cu risc ridicat cu un ulcer de tip I sau II. Cu toate acestea, necesitatea unei intervenții chirurgicale și mortalitatea generală rămân, în general, nealterate. Odată ce pacientul tolerează alte medicamente pe cale orală, pacientul trebuie să treacă la terapia orală cu IPP. În prezent, o formulă IV de lansoprazol (Prevacid®) este în curs de examinare în vederea aprobării de către FDA.

Formularul CCF

Utilizarea pantoprazolului IV la CCF este limitată la medicii personalului din cadrul Departamentului de Gastroenterologie pentru tratamentul unei hemoragii gastrointestinale acute secundare la PUD sau la o afecțiune hipersecretoare, cum ar fi ZES. În conformitate cu Ghidul CCF privind perfuziile intravenoase pentru adulți, pantoprazolul CI trebuie inițiat numai în cadrul unei secții de terapie intensivă desemnate și continuat timp de cel mult 72 de ore.23 Cu toate acestea, dacă pacientul este transferat într-o zonă care nu face parte din secția de terapie intensivă înainte de finalizarea perfuziei de 72 de ore, perfuzia poate fi continuată în toate unitățile de asistență medicală. În cele din urmă, se efectuează în prezent o evaluare a utilizării medicamentelor pentru a colecta date privind modul în care este utilizat pantoprazolul intravenos la CCF și dacă sunt respectate restricțiile actuale din formulare.

Autorul articolului și Centrul de informații despre medicamente al Departamentului de Farmacie al CCF doresc să mulțumească lui Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS, pentru contribuția și revizuirea articolului.

Return to Pharmacotherapy Update Index

1. Product Labeling. Protonix® Wyeth Pharmaceuticals. Iunie 2003. Accesat la 10 aug. 2003. Disponibil la: URL: www.wyeth.com.
2. Comitetul de Endoscopie al Societății Britanice de Gastroenterologie. Hemoragia gastrointestinală superioară non-variceală: orientări. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1-iv6.
3. Conrad SA. Hemoragia gastrointestinală superioară acută la pacienții în stare critică: cauze și modalități de tratament. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S365-8.
4. Erstad BL. Inhibitorii de pompă de protoni pentru hemoragia ulcerului peptic acut. Ann Pharmacother 2001;35:730-40.
5. Fallah MA, Prakash C, Edmundowicz S. Hemoragia gastrointestinală acută. Med Clin North Am 2000;84(5):1183-1208.
6. Berardi RR. Boala ulcerului peptic. În: B: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editori. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. Ediția a 5-a. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 603-24.
7. Rollhauser C, Fleischer DE. Hemoragia digestivă superioară nonvariceală. Endoscopy 2002;34(2):111-8.
8. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Lease D, Hall R, et al. Factorii de risc pentru hemoragia gastrointestinală la pacienții aflați în stare critică. New Engl J Med 1994;330(6):377-81.
9. Huggins RM, Scates AC, Latour JK. Inhibitori intravenoși ai pompei de protoni versus H2-antagoniști pentru tratamentul hemoragiilor. Ann Pharmacother 2003;37:433-7.
10. Kupfer Y, Cappell MS, Tessler S. Acute gastrointestinal bleeding in the intensive care unit: the intensivist’s perspective. Gastroenterol Clin North Am 2000;29(2):275-307.
11. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Recomandări de consens pentru gestionarea pacienților cu hemoragii gastrointestinale superioare nonvariceale. Ann Intern Med 2003;139(10):843-57.
12. Fennerty MB. Fiziopatologia tractului gastrointestinal superior la pacientul în stare critică: raționamentul pentru beneficiile terapeutice ale suprimării acidului. Crit Care Med 2002;30(6), Suppl S351-5.
13. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS, and Marra CA. Meta-analiză a inhibitorilor de pompă de protoni în tratamentul ulcerelor peptice sângerânde. Ann Pharmacother 2001;35:1528-34.
14. Pisegna JR. Farmacologia suprimării acidității în mediul spitalicesc: accent pe inhibarea pompei de protoni. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S356-61.
15. Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Eficacitatea perfuziilor amorsate cu doze mari de ranitidină și omeprazol pentru menținerea unui pH intragastric ridicat la pacienții cu hemoragie de ulcer peptic: un studiu prospectiv randomizat și controlat. Gut 1997;40:36-41.
16. Lin H, Lo W, Lee F, Perng C, Tseng G. Un studiu comparativ prospectiv randomizat care arată că omeprazolul previne re-sângerarea la pacienții cu ulcer peptic sângerând după o terapie endoscopică reușită. Arch Intern Med 1998;158:54-8.
17. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, et al. Efectul injecției repetate și al perfuziei continue de omeprazol și ranitidină asupra pH-ului intragastric pe parcursul a 72 de ore. Am J Gastroenterol 1999;94:351-7.
18. Morgan D. Intravenous proton pump inhibitors in the critical care setting. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S369-72.
19. Brunner G, Luna P, Hartmann M, Wurst W. Optimizarea pH-ului intragastric ca terapie de susținere în hemoragia digestivă superioară. Yale J Biol Med 1996;69:225-31.
20. Lau J, Sung J, Lee K, Yung M, Wong S, Wu J, et al. Efectul omeprazolului intravenos asupra sângerărilor recurente după tratamentul endoscopic al ulcerelor peptice sângerânde. New Engl J Med 2000;343:310-6.
21. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, et al. Infuzie intravenoasă continuă de omeprazol la pacienții vârstnici cu ulcer peptic sângerând. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-33.
22. Cardinal wholesaler. Sistemul de întreținere a inventarului CCF.
23. Comitetul de Farmacie și Terapeutică al CCF. Monografie IV Pantoprazol. Ghid de formulare și terapie medicamentoasă. Iunie 2003.

.