Background

Osteoporoza este o boală care face ca oasele să se fractureze ușor din cauza reducerii atât a masei cât și a calității oaselor. Îmbătrânirea este una dintre principalele sale cauze și se estimează că aproximativ 200 de milioane de persoane sunt afectate la nivel mondial. Fracturile gâtului femural – conexiunea dintre femur și articulația șoldului – sau ale vertebrelor pot lăsa o persoană imobilizată la pat, ceea ce sporește nevoia de îngrijire, reduce calitatea vieții și funcția sistemică și crește mortalitatea.

Oasele sunt un țesut viu care se descompune (resorbție osoasă) și se reface (formare osoasă) în mod repetat, puțin câte puțin, în fiecare zi. Dacă acest echilibru se prăbușește și resorbția osoasă depășește formarea osoasă, densitatea osoasă scade și poate duce la osteoporoză. Sunt disponibile mai multe medicamente pentru a trata această boală, dar numărul medicamentelor care promovează formarea osoasă este mult mai mic în comparație cu cele care suprimă resorbția osoasă. Dezvoltarea unor agenți terapeutici care să regenereze oasele este foarte dorită.

Sirtuinele sunt enzime care joacă roluri importante în controlul îmbătrânirii, al răspunsurilor la stres, în diverse domenii ale metabolismului și în alte câteva funcții ale organismului. La mamifere, există șapte tipuri de sirtuine, de la SIRT1 la SIRT7. Deși s-a raportat că SIRT7 este implicată în cancer și în metabolismul lipidic, rolul său în țesutul osos și în îmbătrânirea osoasă era necunoscut.

Cercetare

Experimentele recente efectuate de un grup de cercetare condus de oameni de știință de la Universitatea Kumamoto, Japonia, au arătat că șoarecii cărora le lipsește gena SIRT7 au avut o masă osoasă redusă. O analiză de morfometrie osoasă a arătat că formarea osoasă și numărul de osteoblaste (celule care construiesc osul) fuseseră reduse. Mai mult, cercetătorii au obținut rezultate similare folosind șoareci cu deficit de SIRT7 specific osteoblastelor, demonstrând astfel că SIRT7 (specific osteoblastelor) este important pentru formarea oaselor.

Formația osoasă redusă este frecventă la persoanele cu osteoporoză, iar mecanismul pentru această reducere nu este bine cunoscut. Pentru a clarifica mecanismul, cercetătorii au comparat expresia sirtuinelor (SIRT1, 6 și 7) în țesutul scheletic al șoarecilor tineri și bătrâni și au descoperit că SIRT7 a scăzut odată cu vârsta. Ei au considerat apoi că această scădere a SIRT7 la exemplarele mai bătrâne poate fi asociată cu scăderea osteogenezei și poate fi chiar o cauză a osteoporozei.

Când cercetătorii au cultivat osteoblaste (in vitro) cu o expresie scăzută a SIRT7 în următorul lor experiment, formarea unei mase asemănătoare osului (nodul calcifiat) a fost suprimată în mod semnificativ în comparație cu culturile de osteoblaste normale. În plus, expresia genelor care indică diferențierea osteoblastelor a fost, de asemenea, diminuată, dezvăluind astfel că SIRT7 controlează diferențierea osteoblastelor.

Pentru a clarifica mecanismul prin care SIRT7 osteoblastic reglează pozitiv diferențierea osteoblastelor, cercetătorii au investigat activitatea de transcripție a factorului de reglare a expresiei genice esențiale pentru diferențierea osteoblastelor. Ei au descoperit că activitatea de transcripție a SP7 (cunoscută și sub numele de Osterix), o proteină cunoscută pentru a induce diferențierea preosteoblastelor în osteoblaste mature și osteocite, a fost semnificativ diminuată în osteoblastele cărora le lipsea gena SIRT7.

Acestia și-au dat seama, de asemenea, că pentru a obține o activare ridicată a transcripției SP7/Osterix, este important ca SIRT7 să dezacilizeze al 368-lea reziduu de lizină al proteinei SP7/Osterix. Cu alte cuvinte, SIRT7 sporește activitatea transcripțională a SP7/Osterix prin modificarea chimică a acesteia (deacilarea celui de-al 368-lea reziduu de lizină). Mai mult decât atât, cercetătorii au reușit să recupereze funcționalitatea osteoblastelor în formarea nodulilor calcificați prin introducerea unui mutant SP7/Osterix, care deactilează a 368-a lizină din SP7/Osterix, în osteoblastele care aveau o expresie SIRT7 redusă.

Grupul de cercetare este convins că rezultatele lor arată un nou mecanism pentru SIRT7 ca enzimă de deacilare importantă pentru activarea transcripțională a regulatorului de expresie genică SP7/Osterix și este esențială pentru diferențierea osteoblastelor.

„În situațiile în care SIRT7 nu funcționează suficient, cum ar fi la un individ în vârstă, formarea osteoblastelor este afectată din cauza activității transcripționale scăzute a SP7/Osterix. Credem că această osteogeneză scăzută este asociată cu osteoporoza”, a declarat conducătorul studiului, Dr. Tatsuya Yoshizawa de la Universitatea Kumamoto. „Rezultatele noastre, arată că calea de reglementare a SIRT7 — SP7 / Osterix este o țintă promițătoare pentru noi agenți terapeutici pentru a trata osteogeneza scăzută și osteoporoza.”

Această cercetare a fost publicată online în Nature Communications pe 19 iulie 2018.

* Notă: Rezultatele acestei cercetări se bazează pe o cercetare colaborativă între Universitatea Kumamoto, Universitatea Tsurumi, Universitatea Medicală și Dentară din Tokyo (Japonia) și Institutul Max Planck (Germania).

.