Importanța reducerii colesterolului plasmatic în atenuarea riscului cardiovascular (CV) a fost clar demonstrată în studiile clinice de amploare care utilizează statine. Cu toate acestea, în ciuda riscurilor clare ale hiperlipidemiei și a beneficiilor dovedite ale terapiilor de reducere a lipidelor, doar o minoritate de pacienți ating în prezent obiectivele de tratament recomandate pentru colesterolul din lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) în practica clinică.1,2 Mai mulți pacienți sunt tratați pentru reducerea lipidelor decât oricând înainte, dar rămâne un grad substanțial de subtratament. Acest lucru se datorează unui număr de factori, inclusiv nerespectarea tratamentului de către pacienți, probleme de tolerabilitate, urmărirea variabilă de către medici, pacienții nu primesc doze adecvate de medicamente hipolipemiante disponibile și medicamentele în sine nu sunt optime.
Statinele sunt prescrise pe scară largă și sunt stabilite ca tratament de primă linie pentru prevenirea primară și secundară a bolii coronariene. Cu toate acestea, beneficiul tratamentului variază în funcție de pacienți. Variația genetică poate contribui la variațiile interindividuale ale eficacității clinice a terapiei medicamentoase și s-au făcut progrese semnificative în identificarea polimorfismelor genetice comune care influențează capacitatea de răspuns la terapia cu statine. Până în prezent, mai mult de 30 de gene candidate legate de farmacocinetica și farmacodinamica statinelor au fost investigate ca potențiali factori determinanți ai receptivității la medicament în ceea ce privește scăderea colesterolului LDL.3
Există, de asemenea, o legătură importantă între absorbția colesterolului din alimentație și producția de colesterol. Inhibarea sintezei colesterolului cu statine crește absorbția colesterolului, iar scăderea absorbției colesterolului crește sinteza colesterolului. Acest lucru explică parțial de ce este dificil să se atingă țintele de LDL la mulți pacienți. Rezerva intestinală de colesterol este, de asemenea, o sursă importantă de colesterol din sânge și provine din secreția biliară și din alimentație. Aproximativ jumătate din colesterolul intestinal este absorbit în fluxul sanguin. Absorbția excesului de colesterol poate crește cantitatea de colesterol stocată în ficat, ceea ce duce la creșterea secreției de lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) și la formarea de colesterol LDL și la scăderea activității receptorilor LDL, ceea ce duce la creșterea nivelului plasmatic de colesterol LDL. Variațiile genetice la loci genetici care afectează absorbția intestinală a colesterolului includ apolipoproteina (apo) E4; transportoarele de casete de legare a adenozin trifosfatului G5 și G8; producția de colesterol, cum ar fi 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMGCoa) reductaza; și catabolismul lipoproteinelor, cum ar fi apoB și receptorul LDL. Toate pot juca un rol în modularea reactivității, precum și genele implicate în metabolismul statinelor, cum ar fi citocromul P450.3
Metabolismul colesterolului cu accent pe sinteză și absorbție
Nivelurile de colesterol la om depind de mai multe procese interrelaționate: sinteza acestuia (în principal în ficat, organele endocrine, mușchi și piele), absorbția din alimentație și excreția în bilă (a se vedea figura 1). Echilibrul dintre aceste procese variază între indivizi, în sensul că unii pot avea o contribuție relativ mare a sintezei hepatice, în timp ce alții pot avea o absorbție alimentară ridicată. Din colesterolul absorbit în intestin, aproximativ 75% provine din surse biliare supuse circulației enterohepatice, în timp ce sursele alimentare reprezintă aproximativ 25% (a se vedea figurile 2 și 3).4 În timp ce absorbția intestinală a acizilor biliari este în esență completă în condiții normale, absorbția colesterolului la voluntarii adulți sănătoși este variabilă, cu 29-81% (media 56%) absorbit în intestinul subțire. Acest interval de variabilitate a fost observat în multe studii în care absorbția colesterolului a variat între 25 și 75%.4
La subiecții care consumă o dietă consistentă, atât absorbția fracționată cât și absolută a colesterolului este asociată negativ cu sinteza colesterolului.5 Acest proces dinamic răspunde la dietă. O dietă nord-americană tipică conține aproximativ 450 mg de colesterol pe zi (din care 55% este absorbit), în timp ce sinteza colesterolului la o astfel de dietă modestă de colesterol este de 11-13 mg/kg/zi.6 Eficiența redusă a absorbției și sinteza redusă a colesterolului, care a fost legată din punct de vedere mecanic de activitatea redusă a HMGCoa reductazei, sunt principalele mecanisme compensatorii pentru un aport alimentar crescut. Alte mecanisme, cum ar fi re-excreția biliară crescută de colesterol sau creșterea acizilor biliari fecali, joacă roluri minore în procesul de compensare,6 iar o creștere a sintezei de acizi biliari este variabilă. McNamara și colegii săi au investigat efectele modificării colesterolului alimentar și a calității grăsimilor din alimentație, de la polinesaturate la saturate, pentru a determina care este cel mai important factor determinant al colesterolului seric. Atunci când colesterolul alimentar este crescut de la 250 mg pe zi la 800 mg pe zi, s-a constatat o eficiență redusă a absorbției colesterolului și o sinteză hepatică redusă. Cu toate acestea, principalul factor determinant al nivelului de colesterol din plasmă a fost calitatea grăsimilor din mese.7 Răspunsul colesterolului plasmatic la creșterea colesterolului alimentar cu 100mg/zi este, în medie, de numai 2,2mg/dl (a se vedea figura 4).
McNamara și colegii au arătat că, deși aproximativ două treimi dintre subiecți pot compensa creșterea aportului de colesterol, determinantul mai important și mai consistent al nivelurilor plasmatice ale colesterolului total (TC) și ale colesterolului LDL a fost calitatea grăsimilor alimentare (saturate versus nesaturate) decât conținutul de colesterol în sine.7 Un exemplu extrem al reglementării stricte a acestor procese este raportul de caz al unui bărbat care mănâncă 25 de ouă (5 g de colesterol) pe zi, dar care are un colesterol plasmatic normal. Acest om a absorbit doar 18% din colesterolul alimentar, în comparație cu 55% la martorii care consumă în medie 220 mg de colesterol pe zi.8 Într-adevăr, sinteza endogenă a colesterolului scade odată cu creșterea consumului alimentar; acesta este un răspuns gradat în cadrul intervalului normal de consum zilnic de colesterol de la 26-650 mg.9 Suprimarea foarte sensibilă a sintezei endogene a colesterolului este observată la Masai din Africa de Est, care au un nivel scăzut de colesterol seric și o prevalență scăzută a aterosclerozei evaluată prin histologie la necropsie, în ciuda unei diete bogate în grăsimi și colesterol (compusă în principal din lapte de vită Zebu, sânge de vacă și carne ocazională, care furnizează 66% din calorii din grăsimi și 600-2.000 mg de colesterol/zi) și a unei absorbții alimentare ridicate de colesterol.10 S-a estimat că 15-25% din populație este hiperreactivă la colesterolul alimentar. Hiperrepondenții la colesterolul alimentar prezintă un răspuns de aproape trei ori mai mare la colesterolul alimentar în comparație cu restul populației (a se vedea tabelul 1).
Dacă un anumit pacient absoarbe în principal colesterolul („absorbant”), sintetizează colesterolul („sintetizator”) sau prezintă un fenotip intermediar („mixt”) poate fi important pentru terapia de scădere a lipidelor. Persoanele care sunt hiperabsorbante de colesterol nu numai că pot avea niveluri de lipide și lipoproteine semnificativ diferite de cele care au un fenotip sintetizator; răspunsul lor la terapia cu statine poate fi, de asemenea, suboptimal. Protocolul studiului Scandanavian Simvastatin Survival Study (4S) a pre-specificat o creștere a dozei de simvastatină de la 20 la 40 mg/zi la pacienții care nu au reușit să atingă o CT sub 5,2 mmol/l la șase săptămâni de tratament.11
O titrare similară a fost, de asemenea, utilizată în cadrul studiului Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid-lowering Therapy (IDEAL).12 Atunci când pacienții care au avut nevoie de o creștere a dozei (respondenți slabi) sunt comparați cu un subgrup al celor care nu au avut nevoie (respondenți buni), apar diferențe în metabolismul colesterolului. Respondenții buni au avut niveluri inițiale mai ridicate ale markerilor de sinteză a colesterolului și niveluri mai scăzute ale markerilor de absorbție decât cei cu răspuns slab.
Într-un alt substudiu al studiului 4S, colestanolul a fost determinat la 867 de pacienți la momentul inițial, înainte de randomizarea la placebo sau simvastatină, iar populația a fost stratificată în cuartile ale raportului colestanol:colesterol.13 Cei din cea mai mică cuartilă, reprezentând pacienții cu mai multă sinteză a colesterolului și mai puțină absorbție a colesterolului, au avut cele mai mari răspunsuri în ceea ce privește colesterolul seric la simvastatină și cea mai mare reducere a sterolilor precursori; acest lucru este în concordanță cu inhibarea mai mare a sintezei colesterolului la pacienții care sintetizează în principal colesterolul, în ciuda faptului că la mai mulți pacienți care sintetizează slab colesterolul li s-a mărit doza de simvastatină.
Au fost raportate date similare cu atorvastatina, unde 20 sau 40mg/zi (în medie 29mg/zi) timp de un an a crescut campesterolul cu aproximativ 80% și a redus latosterolul cu 50%. Această reducere a precursorilor colesterolului s-a corelat cu reducerea TC. Este interesant faptul că, la fel ca în cazul simvastatinei, pacienții care aveau niveluri inițiale mai ridicate ale markerilor de absorbție a colesterolului au avut un răspuns mai slab al colesterolului LDL la atorvastatină.14 Aceste rezultate, care arată modificări ale markerilor de sinteză și absorbție a colesterolului, au fost confirmate în studiile de intervenție cu statine care au utilizat echilibrul sterolilor și absorbția fracționată.15 Această creștere de ricoșeu a absorbției colesterolului odată cu utilizarea de statine poate explica de ce o mică proporție de pacienți tratați au un răspuns diminuat la statine în urma urmăririi pe termen lung.16
La fel, s-a demonstrat că inhibarea absorbției colesterolului produce, de asemenea, creșteri de ricoșeu în sinteza colesterolului. Pacienții cu absorbție inhibată a colesterolului, de exemplu cei cu rezecții intestinale sau cu boală celiacă, au o sinteză crescută a colesterolului, determinată de bilanțul sterolilor și de niveluri crescute ale markerilor de sinteză.17 Acest efect este observat și în cazul farmacoterapiei. Ezetimiba a redus absorbția fracționată a colesterolului de la 50 la 23%, o reducere de 54% (p<0,001), iar acest efect a fost confirmat și de reducerile rapoartelor campesterol și sitosterol:colesterol de 41 și, respectiv, 34%. În schimb, ezetimiba 10mg/zi a crescut sinteza cu 89% (p<0,001) prin echilibrul sterolilor și, de asemenea, a crescut cu 72% (p<0,001) raportul latosterol:colesterol, un surogat valid al sintezei colesterolului.18
La fel, hrănirea cu ester de stanol pentru a reduce absorbția colesterolului scade markerii de absorbție (colestanol și steroli vegetali), în timp ce creșterea sterolilor precursori ai colesterolului și creșterea raportului dintre un sterol precursor:sterol vegetal s-au corelat negativ cu răspunsul colesterolului LDL la hrănirea cu ester de stanol.19
Dintr-un subgrup 4S, pacienții aflați sub tratament cu statine, selectați pentru un raport inițial ridicat colestanol:colesterol (care indică o absorbție semnificativă a colesterolului), au avut o reducere de 7% a TC și o reducere de 12% a colesterolului LDL după ce au fost tratați cu margarină cu ester de sitostanol, în timp ce cei cu un raport colestanol:colesterol scăzut nu au avut o reducere semnificativă a TC sau a colesterolului LDL.20 Semnificația clinică a inhibării absorbției colesterolului nu trebuie subestimată, deoarece inhibarea aproape completă a acestei căi la diabeticii de tip 2 cu o combinație de neomicină și margarină cu ester de stanol a redus colesterolul LDL cu 37%.21
Într-o analiză pe subgrupuri de 868 de pacienți înrolați în studiul 4S, cei din cea mai mare cuartilă de colestanol:colesterol nu au avut niciun beneficiu clinic de pe urma tratamentului cu simvastatină și au prezentat un risc de 2,2 ori mai mare de evenimente cardiace majore comparativ cu pacienții din cea mai mică cuartilă.22 Astfel, lipsa răspunsului lipidic seric la pacienții care au un fenotip „absorbant” se traduce printr-un risc crescut de a avea un punct final clinic dur. În schimb, este de așteptat ca pacienții care sunt hiporesponsori la statine, adică absorbanți, să aibă răspunsuri îmbunătățite la agenții antirezistenți. Într-un grup de pacienți hipercolesterici care primeau tratament cu statine, hiporesponsorii la tratamentul cu statine au fost hiperresponsori la ezetimibe. Acest lucru este în concordanță cu necesitatea de a trata fiecare pacient în parte cu modalități terapeutice diferite.23 Într-adevăr, răspunsurile individuale la ezetimibe au variat de la o reducere de 6 până la 60% a colesterolului LDL; acest lucru contrastează cu media de 20% raportată în studiile de populație în care nu se efectuează nicio analiză a variației interindividuale.
O înțelegere a metabolismului colesterolului poate fi, de asemenea, utilă pentru a ghida tratamentul pacienților cu hipercolesterolemie familială, în plus față de pacienții „obișnuiți”. La pacienții heterozigoți pentru hipercolesterinemie familială, un nivel mai ridicat al acidului mevalonic plasmatic (un surogat pentru sinteza colesterolului)24 a prezis un răspuns bun la tratamentul cu statine, iar cei cu un răspuns bun au prezentat o reducere mai mare a concentrațiilor plasmatice de acid mevalonic în timpul tratamentului. Mai mult, genotipul E4, care a fost asociat cu o absorbție relativ mai mare a colesterolului, a fost mai frecvent la pacienții cu răspuns slab decât la cei cu răspuns bun la tratamentul cu statine la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă. Severitatea mutației de bază a receptorului LDL nu a avut nicio valoare predictivă.25
Prevalența mai mare a sindromului metabolic și a bolilor cardiovasculare observată la asiaticii de sud, afro-americani și hispanici evidențiază necesitatea de a cerceta metabolismul colesterolului în diferite grupuri etnice. Această prevalență crescândă a bolilor cardiovasculare la aceste populații este parțial legată de viața urbană și de adoptarea stilului de viață și a dietei occidentale. Deși recent s-au efectuat puține evaluări formale ale metabolismului colesterolului la diferite grupuri etnice, extrapolarea din datele disponibile la alte grupuri etnice sugerează că, pe măsură ce populațiile predispuse la diabet iau în greutate și dobândesc un fenotip de sindrom metabolic, acestea schimbă metabolismul colesterolului de la un fenotip „absorbant” la un fenotip „sintetizator”. Mai multe trialuri cu statine în aceste populații, așteptate cu întârziere, cum ar fi Investigation of Rosuvastatin in South-Asian subjects (IRIS), vor furniza informații valoroase despre metabolismul colesterolului la aceste populații. O înțelegere a schimbării metabolismului colesterolului este, de asemenea, importantă atunci când le dăm sfaturi dietetice pacienților noștri. Acum este recunoscut faptul că reducerea colesterolului în dietă nu este la fel de importantă ca reducerea grăsimilor saturate și pierderea în greutate.
Implicații și concluzii
Importanța recunoașterii faptului că factorii genetici și de mediu conduc la diferențe în metabolismul colesterolului este de importanță clinică pentru tratamentul hiperlipidemiei. Chiar dacă statinele vor rămâne standardul de aur pentru tratamentul hipercolesterolemiei pentru mulți ani de acum încolo, mulți pacienți cu risc ridicat nu reușesc să atingă țintele de LDL sau nu tolerează statinele. Deoarece dispunem de opțiuni terapeutice pentru a inhiba atât absorbția colesterolului, cât și sinteza colesterolului, suntem capabili să adaptăm individual terapia LDL. Sunt posibile reduceri ale colesterolului LDL de peste 65% atunci când se combină o statină și ezetimibe. Pe măsură ce ne propunem să atingem obiective mai mici de colesterol LDL, va trebui să folosim mai des medicamente combinate. Cu toate acestea, cunoașterea metabolismului colesterolului pacientului și, prin urmare, a modalității optime de tratare a unui anumit pacient poate reduce costul tratamentului, poate minimiza efectele secundare datorate prescrierii inutile de medicamente și, cel mai important, poate crește numărul de pacienți cu risc ridicat care își ating ținta de colesterol LDL de <1,8mmol/l (70mg/dl).
.