A pesar de las recientes mejoras en las estrategias diagnósticas1 y terapéuticas,2 la endocarditis infecciosa (EI) sigue asociada a una elevada mortalidad intrahospitalaria, que oscila entre el 16% y el 25%,3-5 y a una alta incidencia de eventos embólicos (EE), que oscila entre el 13% y el 49%.6 Estos amplios rangos de complicaciones ponen de manifiesto la heterogeneidad de la enfermedad y la necesidad crítica de estratificar el riesgo de base con el fin de enfocar el tratamiento agresivo hacia subconjuntos de pacientes de alto riesgo. Sin embargo, los estudios previos que intentaron identificar predictores basales de mortalidad5,7-14 y embolia8,10,13,15-19 arrojaron resultados contradictorios. En particular, a pesar del papel clave que desempeña la ecocardiografía en el diagnóstico de la EI1 , se ha cuestionado su valor pronóstico, concretamente el de las características de la vegetación, es decir, la longitud y la movilidad de la misma. Mientras que algunos autores informaron de un mayor riesgo de EE y/o mortalidad en los pacientes con vegetación grande y móvil,9,10,13,17-19 otros no encontraron tal correlación.8,11,14-Varias razones pueden explicar estos resultados contradictorios, como el patrón cambiante de la enfermedad a lo largo del tiempo4,21 , el diseño retrospectivo de algunos estudios5,7-9,11-16,21 , el escaso número de pacientes8-11 , la definición heterogénea de la EI8-12,18 , la infrautilización de la ecocardiografía transesofágica (ETE)8,9,12,16 , que aumenta la sensibilidad de la detección de la vegetación2 , y la inclusión de los EE ocurridos antes de la ecocardiografía en lugar de los posteriores al diagnóstico10,15,19. Posteriormente, no existe un acuerdo general en las guías actualmente disponibles,22,23 que dan recomendaciones discordantes con respecto a las indicaciones quirúrgicas sobre la base de la longitud de la vegetación.

Para resolver estas cuestiones, emprendimos un amplio estudio multicéntrico y prospectivo de pacientes con un diagnóstico definitivo de EI según los criterios diagnósticos actuales en la era contemporánea, con el uso sistemático de la ETE, para evaluar el valor predictivo de los parámetros clínicos y ecocardiográficos sobre el riesgo posterior de embolia y muerte. Nuestra hipótesis es que, además de las variables clínicas y microbiológicas, la ecocardiografía proporciona una estratificación precisa del riesgo basal de los pacientes diagnosticados de EI.

Métodos

Muestra de pacientes

Desde enero de 1993 hasta marzo de 2003, todos los pacientes consecutivos ingresados en 4 centros europeos de referencia con sospecha de diagnóstico de EI fueron elegibles para el estudio (n=613). El único criterio de exclusión fue la EI por marcapasos (n=34). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes participantes, según lo exigido por la junta de revisión institucional en el marco de un protocolo aprobado. Cada centro realizó un cribado mensual de las bases de datos de ecocardiografía y microbiología de todos los pacientes hospitalizados por sospecha de EI para garantizar la obtención de una muestra consecutiva de todos los diagnósticos definitivos. Los hemocultivos, la evaluación serológica, la ecocardiografía transtorácica (ETT), la ETE y las tomografías computarizadas cerebrales y toracoabdominales se realizaron sistemáticamente en las 48 horas siguientes al ingreso en todos los casos, excepto en 7 pacientes, a los que se les realizó una ecografía abdominal y no se les hizo una tomografía computarizada debido a una insuficiencia renal grave. Los pacientes con diagnóstico definitivo de EI según los criterios de la Universidad de Duke1 formaron la cohorte prospectiva final (n=384). El tratamiento antibiótico se inició inmediatamente después del diagnóstico.

Datos clínicos

Se recogieron prospectivamente los siguientes parámetros clínicos y biológicos en el momento del diagnóstico y durante la hospitalización: edad, sexo, fiebre (temperatura >38°C), cardiopatía previa, abuso de drogas intravenosas, infección por el VIH, diabetes, antecedentes de cáncer, comorbilidad,24 insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) moderada o grave diagnosticada según lo descrito anteriormente,25 y creatinina sérica >2 mg/dL. La cirugía precoz se definió como la sustitución o reparación valvular realizada durante el curso de la terapia antibiótica.

Se realizaron ecocardiografías

TTE y TEE en todos los casos, como se ha informado previamente,19 y fueron revisadas por dos ecocardiógrafos experimentados, ciegos al estado clínico de los pacientes. Los datos ecocardiográficos incluyeron la presencia, la longitud máxima y la movilidad de la vegetación.19 Las mediciones de la longitud de la vegetación se realizaron en varios planos y se utilizó la longitud máxima. En presencia de múltiples vegetaciones, se utilizó la mayor longitud para el análisis. La movilidad se evaluó con el uso de una escala de 4 puntos,9 de la siguiente manera: ausente, vegetación fija sin movimiento independiente detectable; baja, vegetación con una base fija pero con un borde libre móvil; moderada, vegetación pedunculada que permanece dentro de la misma cámara durante todo el ciclo cardíaco; y grave, vegetación prolapsante que cruza el plano de coaptación de las valvas durante el ciclo cardíaco. Un absceso se definió como una zona engrosada o una masa con un aspecto ecogénico o ecolúcido heterogéneo.26 Las regurgitaciones valvulares se evaluaron de forma semicuantitativa.27,28 Los datos ecocardiográficos se almacenaron electrónicamente y se utilizaron inalterados para el análisis posterior.

Puntos finales

Los puntos finales fueron los eventos embólicos que se produjeron antes o después del inicio de la terapia antibiótica (EE total), los eventos embólicos que se produjeron después del inicio de la terapia antibiótica (EE nueva) y la mortalidad a 1 año. El diagnóstico de EE se basó en los datos clínicos o de la TC, o en ambos. Las tomografías computarizadas, realizadas sistemáticamente al inicio del estudio, se repitieron posteriormente si estaba clínicamente indicado. El diagnóstico específico de embolia cerebral fue confirmado finalmente por un neurólogo experimentado durante el curso clínico, que desconocía los hallazgos microbiológicos y ecocardiográficos. No se incluyeron las manifestaciones cutáneas ni los EE que se produjeron después de la cirugía. El resultado a 1 año se obtuvo contactando con los médicos de los pacientes.

Análisis estadístico

Para las variables discretas, la relación entre una variable y un evento se estudió mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher (2 colas) si el recuento esperado en cualquier celda era <5. Se utilizó la prueba de Mann-Whitney para las variables continuas.

Para el punto final de la EE total, se realizó un análisis de regresión logística con el uso de las variables clínicas y microbiológicas definidas previamente; entre las variables del eco, la longitud de la vegetación y la movilidad de la vegetación no se incluyeron en este análisis porque estos 2 parámetros definidos en el eco índice y potencialmente evolutivos con el tiempo no podían utilizarse como predictores de eventos pasados. Las variables que se asociaron significativamente con este criterio de valoración en el análisis de una sola variable (p<0,05) se incluyeron como posibles predictores en un análisis de regresión logística ascendente.

Para el segundo criterio de valoración de la nueva EE, sólo se probaron las variables del eco, la longitud de la vegetación y la movilidad de la vegetación, como posibles predictores, primero en un análisis de una sola variable y luego después de ajustar los predictores de la EE total.

La supervivencia a un año se estimó mediante el método de Kaplan-Meier. Las variables clínicas, microbiológicas y ecocardiográficas basales se probaron como posibles predictores de la mortalidad a un año con un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Las variables con P<0,10 se incluyeron en el modelo multivariable.

Se realizó un análisis de la curva de características operativas (ROC) para determinar el valor de corte óptimo de la longitud de la vegetación que mejor predecía los puntos finales. P<0,05 se consideró significativo. Todos los análisis se realizaron con SPSS para Windows, versión 10.0.1999.Chicago (SPSS Inc).

Finalmente, la variabilidad interobservador fue buena tanto para la longitud de la vegetación (κ=0,8) como para la movilidad (κ=0,75).

Resultados

Características de los pacientes al ingreso

Entre los 384 pacientes con diagnóstico definitivo de EI, 294 tenían 2 criterios clínicos principales de la Universidad de Duke, 89 tenían 1 criterio principal y 3 criterios menores, y sólo 1 paciente tenía 5 criterios menores. Las características basales de los pacientes se recogen en la tabla 1, y los datos microbiológicos se recogen en la tabla 2.

La edad media±SD fue de 57±17 años (rango, 16 a 94 años), y el 26% de los pacientes eran mayores de 70 años. Noventa y ocho pacientes (25%) presentaban una ICC moderada o grave en el momento del ingreso, y 103 pacientes (26,8%) ya habían tenido un EE, incluyendo un accidente cerebrovascular en 46 pacientes (12%). Se identificó una vegetación mediante ETE en 320 pacientes (83%), pero sólo en 192 pacientes (50%) mediante ETT. Se identificó un absceso mediante ETE en 94 pacientes (24%), y se identificó una nueva regurgitación de moderada a grave en 209 (54%).

Indicciones para la cirugía

La cirugía temprana se realizó en 201 pacientes (52,3%) en una mediana de tiempo de 12 días (rango, 0 a 50) tras la institución del tratamiento antibiótico. Ciento nueve pacientes (28,4%) fueron operados de urgencia, <15 días después del diagnóstico y del inicio del tratamiento antibiótico, 60 (15,6%) entre 15 y 30 días, y 32 (8,3%) después de 30 días. Las indicaciones para la cirugía incluyeron la ICC moderada o grave en 72 casos, la vegetación persistente después de la embolización sistémica en 56 casos, la formación de abscesos en 77 casos, la regurgitación aórtica o mitral grave aguda sin ICC en 29 casos y la EI protésica temprana en 9 casos. Cuarenta y tres pacientes con ICC moderada o grave o absceso, o ambos, no fueron operados por comorbilidad grave en 41 y por rechazo en 2. La duración media de la estancia hospitalaria fue de 43 días (rango, 0 a 167).

Riesgo embólico

Eventos embólicos totales

Eventos embólicos durante la terapia antibiótica

Por análisis de una sola variable, la longitud de la vegetación fue predictiva de nuevos EE (P<0,001). La longitud de la vegetación (mediana) fue mayor en los pacientes con nueva EE que en los que no la tenían (15,5 mm frente a 9 mm , respectivamente; P<0,001). Mediante el análisis de la curva ROC se identificó un umbral de longitud de la vegetación de 10 mm como el de mayor valor predictivo de la nueva EE. Las nuevas EE se produjeron con mayor frecuencia en los pacientes con una longitud de vegetación >10 mm que en los que tenían una longitud de vegetación ≤10 mm (13,7% frente a 1%; P<0,001). Las nuevas EE fueron también más frecuentes entre los 117 pacientes con movilidad de vegetación grave (16,2% frente a 3,4%; P<0,001). Por el contrario, sólo se produjeron nuevas EE en 2 pacientes con una longitud de la vegetación <10 mm y sin movilidad grave. Tras el ajuste de los 2 predictores multivariantes de la EE total, es decir, S aureus y S bovis, la longitud de la vegetación >10 mm y la movilidad grave de la vegetación siguieron siendo los únicos predictores de la nueva EE (tabla 3).

En el subgrupo de 14 pacientes con nueva embolia cerebral, la longitud de la vegetación era >10 mm en los 14 pacientes. En esos pacientes, la movilidad de la vegetación fue grave en 12 pacientes.

Mortalidad

Incidencia y causas de muerte

La mortalidad a un año fue del 20,6%. Treinta y siete pacientes (9,6%) murieron durante su estancia en el hospital en un tiempo medio de 16 días (rango, 0 a 73) después de la institución de la terapia antibiótica. Las causas de muerte fueron ICC grave (10 casos), fallo multiorgánico (9 casos), embolia cerebral (9 casos), shock séptico (6 casos), hemorragia cerebral (3 casos), bloqueo auriculoventricular (1 caso) e infarto de miocardio (1 caso). Cuarenta y dos pacientes murieron después del despido. La causa de la muerte tardía fue consecuencia directa de las lesiones cardíacas inducidas por la EI en 26 pacientes (regurgitación valvular grave en 21 y disfunción ventricular izquierda postoperatoria en 5). En los 16 pacientes restantes, la causa de la muerte tardía no estaba directamente relacionada con las lesiones cardíacas, incluyendo el accidente cerebrovascular en 2 pacientes, el infarto de miocardio en 1, la recidiva de la EI en 1, la causa no cardíaca en 8 y la desconocida en 4.

Entre los 114 pacientes con una longitud de vegetación >15 mm, 75 tenían al menos una indicación clínica estándar para la cirugía (ICC, n=35; regurgitación aórtica grave aguda sin ICC, n=24; absceso, n=28; embolia recurrente a pesar del tratamiento antibiótico adecuado, n=18; EI de la válvula protésica con fuga paravalvular, n=9).

Riesgo de embolia y muerte en la endocarditis de válvula protésica frente a la de válvula nativa

Riesgo embólico

Se observaron nuevas EI en 22 (7,5%) entre los 293 pacientes con EI de válvula nativa y en 6 (6,5%) entre los 91 pacientes con EI de válvula protésica. La longitud y la movilidad de la vegetación siguieron siendo factores predictivos de nuevas EI en el subgrupo de EI de válvula nativa (longitud de la vegetación >10 mm y movilidad grave de la vegetación), pero no en el subgrupo de EI de válvula protésica.

Mortalidad

Discusión

El presente estudio demuestra que la ecocardiografía, realizada en una fase temprana de la EI, tiene un gran valor pronóstico. Junto con las características clínicas y microbiológicas basales, la evaluación de las características de la vegetación (longitud y movilidad) permite identificar a los pacientes con mayor riesgo de nueva EI y de muerte.

Riesgo embólico en la EI

La embolia representa una de las complicaciones más frecuentes y graves de la EI y se ha informado de que se produce en el 13% al 49% con EI.6 Si el riesgo total de embolia asociado a la EI es muy elevado, el riesgo de que se produzca una nueva embolia tras el inicio del tratamiento es mucho menor, del 6% al 21% en series anteriores10,17,19,29 y del 7,3% en la presente serie. El riesgo de embolia parece especialmente elevado durante las primeras 2 semanas tras el diagnóstico,8 y este punto fue confirmado por el presente estudio, ya que el 71,4% de las nuevas embolias se produjeron durante los primeros 15 días tras el diagnóstico.

El papel exacto de la ecocardiografía en la predicción de la embolia ha sido ampliamente debatido,8,10,13,15-19 y los estudios anteriores dieron resultados contradictorios. Las causas de estas discrepancias son bien conocidas. Las limitaciones de los estudios anteriores incluyen el pequeño tamaño de la muestra,8-11 el uso de la ETT sola,8,9,12,16 la inclusión de EE que se produce antes de la ecocardiografía,10,15,19 y la escasa estandarización de los criterios diagnósticos. El presente estudio supera todas estas limitaciones porque incluyó de forma prospectiva una gran cohorte de pacientes con EI definida según los criterios de la Universidad de Duke, con especial atención a la EI nueva. Además, se trata del mayor estudio en el que se recogieron prospectivamente las características de la vegetación y se realizó sistemáticamente la ETE. El principal resultado es que las características ecocardiográficas de la vegetación están claramente asociadas al riesgo embólico. En un estudio anterior de nuestro centro19 , se incluyeron 178 pacientes con EI, y se encontró una correlación significativa entre la EE y el tamaño y la movilidad de la vegetación. Sin embargo, una de las limitaciones de este estudio fue la inclusión de pacientes con EE previa y el número relativamente pequeño de EE nuevas. El presente estudio multicéntrico de gran tamaño se inició para superar estas limitaciones y nos permitió tanto incluir un mayor número de pacientes como analizar un número más significativo de nuevos EE. Los resultados del presente estudio confirman que las vegetaciones grandes >10 mm o la movilidad grave de la vegetación, o ambas, se asocian a un mayor riesgo embólico. Por el contrario, los nuevos EE fueron infrecuentes en un subgrupo de pacientes de bajo riesgo con una longitud de la vegetación <10 mm y sin movilidad severa.

En varios estudios se identificaron factores predictivos distintos de las características de la vegetación. Por ejemplo, los anticuerpos antifosfolípidos, los parámetros de coagulación y la activación de las células endoteliales se han asociado a un mayor riesgo embólico.30 También se ha informado de que los factores bacteriológicos y la localización de la EI influyen en la incidencia de EE. Por ejemplo, S aureus31 y S bovis32 se han asociado a un mayor riesgo embólico. En nuestro estudio, la infección por S aureus y S bovis se asoció a un mayor riesgo de EE total. Sin embargo, en lo que respecta a la aparición de nuevas EE, la longitud de la vegetación y la movilidad siguieron siendo los únicos predictores tras el ajuste por estas variables microbiológicas. Por último, nuestro estudio no confirmó la mayor incidencia de EE en la EI de la válvula mitral comunicada previamente.2,10

Mortalidad

La mortalidad sigue siendo elevada en la EI, aunque ha disminuido en los últimos años.11,13,21 La baja tasa de mortalidad observada en nuestro estudio puede estar relacionada con un enfoque quirúrgico más agresivo33 (el 28,4% de todos los pacientes fueron operados antes del 15º día de tratamiento antibiótico) y una menor incidencia de EI por S aureus en comparación con los estudios estadounidenses más recientes.20,21 Además, en nuestro estudio se observó una alta incidencia de EI por S bovis, y la EI causada por este microorganismo se ha asociado a un buen pronóstico.4

La mortalidad en la EI puede estar relacionada con factores relacionados con el paciente o con factores relacionados con la enfermedad, siendo los primeros potencialmente prevenibles. Por lo tanto, la identificación de los factores asociados con el aumento de la mortalidad es un reto crucial porque permitirá identificar a los pacientes de alto riesgo en los que una estrategia agresiva será potencialmente útil.

En estudios anteriores se han identificado varios marcadores, como la edad,34 la aparición de complicaciones, la infección estafilocócica y la EI de la válvula protésica.2 Otros estudios obtuvieron resultados diferentes; por ejemplo, Netzer et al5 comprobaron que sólo los síntomas neurológicos, la artralgia y la pérdida de peso eran predictores independientes de la mortalidad, y Wallace et al7 comprobaron que los índices clínicos como el recuento anormal de glóbulos blancos, la concentración sérica de albúmina, la concentración sérica de creatinina o la vegetación visible eran los mejores predictores del mal pronóstico. El estudio más completo ha sido publicado recientemente por Hasbun et al.14 Estudiaron la mortalidad a los 6 meses en una serie de 513 pacientes con EI complicada. Encontraron que la comorbilidad, el estado mental anormal, la ICC de moderada a grave, la infección estafilocócica y el tratamiento médico eran predictores independientes de mortalidad. En estas series, la presencia de vegetación no se asoció a un aumento de la mortalidad, pero no se analizaron específicamente el tamaño y la movilidad de la vegetación. Además, la presencia de vegetación se consideró un criterio de «EI complicada» en este estudio, y sólo se incluyeron los pacientes con EI complicada; por tanto, probablemente no se incluyeron algunos pacientes sin vegetación, y esto puede explicar por qué la presencia de vegetación no predijo la mortalidad en este estudio. Del mismo modo, en el reciente estudio de Chu et al,20 los hallazgos ecocardiográficos tempranos no fueron predictivos de muerte, pero en este informe, que incluía diagnósticos posibles y definitivos de EI, la ETE se realizó sólo en el 66% de los pacientes, y los datos sobre el tamaño de la vegetación no se recogieron de forma prospectiva.

En nuestro estudio varios factores se asociaron a un mal pronóstico, como la edad, el sexo femenino, la creatinina sérica, el S aureus y la ICC moderada o grave. Lo que es más importante, también encontramos que la longitud de la vegetación >15 mm era un factor predictivo de la mortalidad a un año, incluso después de ajustar por los demás factores predictivos y la comorbilidad. Las series más antiguas no otorgaron un valor pronóstico a la presencia o el tamaño de la vegetación, probablemente debido al escaso número de pacientes estudiados o al uso de la ETT sola.8,11,16 Sin embargo, nuestros resultados coinciden con la serie reciente de Cabell et al,13 que encontraron una relación directa entre el tamaño de la vegetación y la mortalidad a los 30 días y al año. Por último, el hecho de que las vegetaciones muy grandes se asociaran de forma independiente a un peor pronóstico no es sorprendente, ya que esta característica se asocia con frecuencia a una destrucción valvular grave y a un alto riesgo embólico. Curiosamente, entre los pacientes con una longitud de vegetación >15 mm, el 34% no tenía ninguna otra indicación de cirugía y habrían sido identificados como pacientes de alto riesgo mediante ecocardiografía antes de que se cumplieran las indicaciones estándar para la cirugía.

Limitaciones del estudio

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, estuvo sujeto a un sesgo de derivación porque se realizó en centros de referencia. La política de cirugía precoz de estos centros podría haber reducido la incidencia de nuevos ERE. Además, no se realizó sistemáticamente una TC repetida después de la terapia antibiótica en todos los pacientes, por lo que la incidencia exacta de nuevos EE silenciosos puede haberse subestimado. Además, la incidencia de EE fue baja en el subgrupo de pacientes con EI valvular protésica, por lo que no se puede extraer ninguna conclusión definitiva sobre el valor de la ETE para predecir la EE en este subgrupo concreto.

La tasa de hemocultivos negativos fue relativamente alta en nuestro estudio. Las causas de los hemocultivos negativos pueden incluir una terapia antibiótica previa y una incidencia relativamente alta de endocarditis por fiebre Q en nuestros países, como se informó anteriormente.35 Nuestra política es realizar una evaluación serológica sistemática de múltiples microorganismos en caso de sospecha de EI, lo que permite identificar una alta tasa de microorganismos «atípicos» (Coxiella burnetii, especies de Bartonella, especies de Mycoplasma) compatibles con la EI y no identificados por los hemocultivos.

Conclusión

La ecocardiografía tiene un fuerte valor predictivo en la EI. Independientemente de otras características basales, la longitud de la vegetación tiene importantes implicaciones pronósticas al predecir tanto la EE bajo tratamiento antibiótico como la mortalidad. Así pues, se recomienda encarecidamente medir la longitud de la vegetación en el momento del diagnóstico de la EI como parte de la estratificación inicial del riesgo. Los pacientes con las vegetaciones más grandes deben ser considerados de alto riesgo de complicaciones graves posteriores. Para saber si es necesaria una estrategia terapéutica más agresiva (es decir, una cirugía temprana) en esos pacientes, se requieren más estudios prospectivos.

Notas al pie