Actualización: Marzo, 2019
Actualizado: Mayo de 2013
Colocado originalmente: Octubre 2007
Revisado por: Mario Sánchez-Borges, MD

Mertes Paul Michel, MD, PhD. Pôle Anesthésie, Réanimations Chirurgicales, SAMU, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France (Prof. Mertes es el autor correspondiente)

Demoly Pascal, MD, PhD. Hospital Universitario de Montpellier, Département de Pneumologie, INSERM U657, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Francia

Stenger Rodolphe, Hospital Universitario de Estrasburgo, Service d’Allergologie, Nouvel Hôpital Civil, Francia

La anestesia representa una situación farmacológicamente única durante la cual los pacientes están expuestos a múltiples sustancias extrañas, incluyendo anestésicos, analgésicos, antibióticos, antisépticos, productos sanguíneos, heparina, polipéptidos y expansores de volumen intravascular, que pueden producir reacciones de hipersensibilidad inmediata o anafilaxia.

Dado que no existen estrategias terapéuticas preventivas, tanto la vigilancia de los médicos que atienden al paciente para reconocer y tratar rápidamente estas reacciones como las investigaciones alergológicas posteriores para identificar el agente causante y prevenir las recurrencias, son de importancia crítica.

Epidemiología

Las reacciones de hipersensibilidad inmediata pueden ser mediadas por el sistema inmunitario (alérgicas) o no mediadas por el sistema inmunitario (reacciones pseudoalérgicas o anafilactoides)1. Han sido reconocidas como una de las causas más comunes de morbilidad y muerte en la práctica de la anestesiología.

Se han notificado diversas variaciones en cuanto a la incidencia de estas reacciones entre países, probablemente como reflejo de las diferencias en la práctica clínica y en los sistemas de notificación, pero también por la posible influencia de múltiples factores ambientales2,3.

No obstante, durante las últimas décadas, una política a largo plazo de investigación clínica y/o biológica sistemática de las reacciones de hipersensibilidad inmediata llevada a cabo en Francia, Reino Unido, Nueva Zelanda y Australia, Dinamarca y Noruega ha producido una visión relativamente coherente de la epidemiología de estas reacciones.

La incidencia estimada de las reacciones de hipersensibilidad inmediata por todos los mecanismos oscila entre una de cada 1.250 y 10.000 anestesias4.

En la mayoría de las series, las reacciones alérgicas representan al menos el 60% de todas las reacciones de hipersensibilidad observadas dentro del periodo perioperatorio. Recientemente, un análisis combinado de 3 bases de datos francesas diferentes, utilizando un método de captura-recaptura ha permitido realizar una estimación a nivel nacional de la incidencia de las reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE que se producen durante la anestesia, estratificadas según el sexo, la edad y la sustancia causal. Este informe ha confirmado la opinión general de que las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato están muy infradeclaradas, estimándose la incidencia de reacciones alérgicas en 100,6 por millón de procedimientos5. También suele observarse un importante predominio femenino, ya que la incidencia estimada es de 154,9 (117,2-193,1). La tasa de mortalidad esperada oscila entre el 3 y el 9%, mientras que la morbilidad global sigue siendo desconocida6, 7.

PATOGRAFÍA

Anafilaxia mediada por IgE

Los estudios de estructura-actividad diseñados para explorar la base molecular de la unión específica de IgE de los agentes bloqueantes neuromusculares han establecido que los iones de amonio cuaternario y terciario eran el componente principal de los sitios alergénicos en los fármacos reactivos 8.

Sin embargo, se han observado diferencias en cuanto al riesgo de reacciones alérgicas con los diferentes NMBAs. Además, se ha comunicado que la sensibilización cruzada entre los diferentes agentes es frecuente, pero no constante, variando entre el 60 y el 70 % de los pacientes alérgicos a los agentes bloqueantes neuromusculares. Los patrones de reactividad cruzada varían considerablemente entre los pacientes. La reactividad cruzada con todos los NMBA es relativamente inusual, pero parece ser más frecuente con los agentes bloqueantes neuromusculares aminoesteroides que con los agentes bloqueantes neuromusculares derivados de la bencilisoquinolina4, 9.

Para explicar estas diferencias se ha sugerido que la flexibilidad de la cadena entre los iones de amonio, así como la distancia entre los iones de amonio sustituidos, podrían tener importancia durante la fase de elicitación de las reacciones mediadas por IgE. Las moléculas flexibles, como la succinilcolina, se consideraron más potentes en la estimulación de las células sensibilizadas que las moléculas más rígidas. Otra posible hipótesis es que el determinante antigénico puede extenderse a la parte adyacente de la molécula. Los anticuerpos IgE también podrían ser complementarios a estructuras distintas del grupo amonio.

Este puede ser el caso de los grupos amonio propenilo presentes en el rocuronio y el alcuronio4, 9. Se han implicado epítopos distintos del amonio en la anafilaxia mediada por IgE a otros anestésicos generales. Se han identificado dos determinantes antigénicos en la molécula de tiopentona. Se trata de los grupos secundarios pentilo y etilo unidos en la posición 5 del núcleo del anillo de pirimidina y la región del tiol, en el lado opuesto. Se ha encontrado IgE reactiva a la tiopentona en el suero de algunos sujetos alérgicos a los relajantes musculares, pero no a la tiopentona. Los determinantes antigénicos del propofol son los dos grupos isopropilo. El determinante antigénico de la morfina es el sustituto del metilo unido al átomo N y al anillo de ciclohexenilo con un grupo hidroxilo en el carbono 6. Se ha notificado una reactividad cruzada entre la morfina, la codeína y otros narcóticos.

Anafilaxia no alérgica

Los mecanismos precisos de las reacciones no inmunomediadas siguen siendo difíciles de establecer. Normalmente se considera que son el resultado de una estimulación farmacológica directa de los mastocitos y los basófilos, lo que provoca la liberación de mediadores inflamatorios. Sin embargo, pueden estar implicados otros mecanismos 10,11. La anafilaxia no alérgica no implica un mecanismo inmunológico y, por tanto, no es necesario el contacto previo con la sustancia culpable. La liberación inespecífica de histamina puede verse facilitada por la presencia de una enfermedad atópica o por la velocidad de inyección del producto. Los síntomas en respuesta a una liberación inespecífica de histamina suelen ser menos graves que cuando se trata de una reacción alérgica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas muestran sorprendentes variaciones de intensidad en diferentes pacientes (Tabla 1). El inicio y la gravedad de la reacción están relacionados con los efectos específicos del mediador en los órganos finales. La diferencia entre reacciones inmunes o no inmunomediadas no puede establecerse sólo por motivos clínicos. La provocación antigénica en un individuo sensibilizado suele producir manifestaciones clínicas inmediatas de anafilaxia, pero el inicio puede ser más tardío, especialmente cuando se trata de colorantes.

Tabla 1: Grado de gravedad para la cuantificación de las reacciones de hipersensibilidad inmediata

Las reacciones anafilácticas suelen afectar a la piel, los sistemas cardiovascular y respiratorio, y prácticamente a cualquier sistema, incluidos los sistemas gastrointestinal, nervioso central y genitourinario. Sin embargo, estas características pueden ocurrir como una sola condición. Por lo tanto, una reacción anafiláctica restringida a un solo síntoma clínico (por ejemplo, broncoespasmo, taquicardia) puede ser fácilmente diagnosticada de forma errónea porque muchas otras condiciones fisiopatológicas pueden tener manifestaciones clínicas idénticas. En tales circunstancias, en ausencia de una evaluación alergológica adecuada, la reexposición posterior puede tener consecuencias graves o incluso mortales.

Existe una amplia gama de gravedad de la reacción y de respuesta al tratamiento. Las piedras angulares del tratamiento son la epinefrina y la fluidoterapia12. En las reacciones de grado I, puede producirse una mejora espontánea sin ningún tratamiento específico. En los casos más graves, la reacción anafiláctica debe tratarse con dosis adecuadas de epinefrina e infusión de líquidos en función de su gravedad y de la respuesta clínica.

Se ha propuesto el uso de una gran diversidad de vasopresores e inótropos como noradrenalina, vasopresina, azul de metileno o glucagón cuando la reanimación inicial con epinefrina y líquidos no tiene éxito13.

Varios informes de casos recientes sugieren que la administración de sugammadex, una gamma-ciclodextrina químicamente modificada que se utiliza para revertir rápidamente el bloqueo neuromuscular inducido por el rocuronio, podría ser útil para mitigar la anafilaxia inducida por el rocuronio14, 15. Sin embargo, se han planteado varias objeciones teóricas y experimentales a la posibilidad de que un agente de unión a alérgenos pueda atenuar la cascada inmunológica de la anafilaxia16-18. Por el contrario, también se han notificado reacciones alérgicas al sugammadex19.

Si se sigue confirmando la eficacia del sugammadex, debería considerarse la posibilidad de encapsular y eliminar otros fármacos alergénicos como un nuevo enfoque terapéutico en casos de anafilaxia intratable.

SUSTANCIAS RESPONSABLES

Sustancias responsables de la anafilaxia mediada por IgE.

Todos los agentes utilizados durante el período perioperatorio pueden estar implicados. Los agentes bloqueantes neuromusculares (NMBAs) representan las sustancias más frecuentemente incriminadas que van del 50 al 70% 2. Entre los NMBA, se han incriminado las siguientes sustancias, en orden decreciente de importancia: suxametonio, vecuronio, atracurio, pancuronio, rocuronio, mivacurio y cisatracurio.

A la hora de interpretar estos datos, es necesario, sin embargo, tener en cuenta las cuotas de mercado de estos fármacos. Si se expresa el número de reacciones observadas en función del número de sujetos expuestos a los NMBA, los fármacos pueden dividirse en 3 grupos: los asociados a una alta frecuencia de reacciones alérgicas, entre los que se encuentran el suxametonio y el rocuronio; los asociados a una frecuencia intermedia de alergia, entre los que se encuentran el vecuronio y el pancuronio; y los asociados a una baja frecuencia de alergia, entre los que se encuentran el atracurio, el mivacurio y el cisatracurio.

La frecuencia de las reacciones alérgicas al látex depende en gran medida de la política de prevención local aplicada en cada institución. Las reacciones relacionadas con los antibióticos han aumentado rápidamente en la última década, lo que refleja la creciente prevalencia de la alergia a estos fármacos en la población general, así como su mayor uso en la profilaxis antibiótica perioperatoria. Los agentes hipnóticos, los opioides, los coloides, la aprotinina y la protamina se incriminan con menor frecuencia, mientras que los casos relacionados con los colorantes y la clorhexidina se han notificado con mayor frecuencia. La alergia a los anestésicos locales se notifica raramente.

Sustancias responsables de la anafilaxia no alérgica

Es difícil identificar definitivamente los fármacos responsables de las reacciones no mediadas por IgE porque no hay pruebas específicas disponibles. Entre los NMBA, el atracurio y el mivacurio son fármacos liberadores de histamina, mientras que el cisatracurio parece estar prácticamente desprovisto de efectos liberadores de histamina a las dosis habitualmente administradas. Se ha observado una liberación inespecífica de histamina con el tiopental, la morfina y la vancomicina en respuesta a la inyección de altas concentraciones rápidas de estas sustancias. También se ha notificado un mayor número de reacciones relacionadas con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) utilizados durante la analgesia multimodal.

Factores de riesgo

Sexo y edad

Se ha notificado un significativo predominio femenino en todas las series. Sin embargo, en los niños, las distintas sustancias incriminadas difieren significativamente de las de los pacientes adultos, con una relación sexo/edad de 15. Esto proporciona una hipótesis muy atractiva para explicar el predominio femenino en los adultos. La incidencia similar de reacciones alérgicas y no alérgicas según el sexo antes de la adolescencia sugiere fuertemente un papel de las hormonas sexuales en el aumento de las reacciones de hipersensibilidad inmediata a los compuestos de bajo peso molecular observado en las mujeres después de la pubertad.

Atopía

La atopía se ha considerado durante mucho tiempo como un factor de riesgo para la sensibilización a los relajantes musculares, a la luz del elevado número de pacientes atópicos encontrados en los primeros estudios de choque anafiláctico durante la anestesia. Sin embargo, al investigar la atopia como factor de riesgo mediante pruebas inmunológicas específicas, no parece ser un factor de riesgo significativo para la sensibilidad a los relajantes musculares. No obstante, hay que tener en cuenta que los basófilos de los pacientes atópicos liberan histamina con mayor facilidad. Por lo tanto, podría ser un factor de riesgo para la liberación de histamina en caso de administración de fármacos conocidos como liberadores de histamina. Además, los pacientes atópicos con asma o rinitis alérgica al polen de las gramíneas o de las malas hierbas podrían tener una sensibilidad cruzada al látex, y en las series que examinan la sensibilización al látex se informa de un número significativo de pacientes atópicos. Por lo tanto, la atopía suele considerarse un factor de riesgo para las reacciones alérgicas peranestésicas al látex.

Alergia a fármacos y alergia alimentaria

Las alergias a fármacos no relacionados con la anestesia no son factores de riesgo para la anafilaxia. Por el contrario, cualquier reacción inexplicable que ponga en peligro la vida durante una anestesia previa podría ser una reacción alérgica, y como tal es un factor de riesgo importante para otra reacción si se vuelve a administrar el fármaco responsable.

Las alergias alimentarias no se han reconocido como un factor de riesgo, con la excepción de los pacientes alérgicos a las frutas tropicales (especialmente al aguacate, al plátano y al kiwi) debido a la alergia cruzada con el látex.

Factores ambientales

Más de la mitad de los pacientes que presentan reacciones anafilácticas perioperatorias a los NMBA nunca habían recibido previamente NMBA9. Esto sugiere una posible reacción cruzada con anticuerpos IgE generados por el contacto previo con sustancias químicas aparentemente no relacionadas. Esta es una hipótesis particularmente atractiva en los casos en que los pacientes reaccionan a epítopos relativamente pequeños y ubicuos, como un grupo de amonio sustituido. De hecho, estas estructuras están muy presentes en muchos medicamentos, pero también en alimentos, cosméticos, desinfectantes y materiales industriales. Por lo tanto, parece que hay muchas posibilidades de que los individuos sensibles entren en contacto y sinteticen anticuerpos IgE contra estos determinantes antigénicos inusuales y hasta ahora insospechados. Sin embargo, la hipótesis de la teoría de la sensibilización ambiental sigue sin probarse9.

Recientemente, Florvaag et al. señalaron que la anafilaxia al NMBA era 6 veces más común en Noruega que en Suecia. Sugirieron que esta diferencia podría deberse a diferencias en la sensibilización preoperatoria en relación con el consumo de folcodina3. Informaron de que durante las décadas de 1970 y 1980 se disponía en Suecia de un jarabe para la tos que contenía este fármaco, mientras que los anticuerpos IgE contra la folcodina estaban presentes en el 5 al 6% de los sueros recogidos durante el mismo periodo. No se encontraron sueros positivos desde 2005 tras su retirada del mercado. También informaron de que el número de casos de anafilaxia a los NMBA fue elevado en la década de 1970 en Suecia, mientras que no se notificó ningún caso después de 1990.

Más tarde demostraron que la exposición a la folcodina en pacientes que habían experimentado una reacción alérgica a un NMBA era responsable de un aumento significativo de las IgE específicas a los NMBA en pacientes que habían experimentado una reacción alérgica a uno de estos fármacos. Esto condujo a la hipótesis de que la exposición a la folcodina podría conducir a la sensibilización por IgE a este fármaco y a otros iones de amonio cuaternario o aumentar el título de IgE específicas a los iones de amonio cuaternario y, por tanto, aumentar el riesgo de reacción alérgica a los NMBA. Esta hipótesis fue respaldada por los resultados de un estudio de prevalencia internacional, que mostró una asociación estadísticamente significativa entre el consumo de folcodina y la prevalencia de la sensibilización por IgE a este fármaco y a la succinilcolina. Sin embargo, los resultados también indican que otras sustancias, aún desconocidas, pueden estar implicadas en la sensibilización a la IgE frente a los NMBA. La retirada de la folcodina del mercado noruego provocó la disminución de las IgE a los iones de amonio cuaternario en la población y del número de notificaciones de reacciones alérgicas a los NMBA20. Estos resultados apoyan firmemente la necesidad de realizar más estudios epidemiológicos diseñados para investigar la posible relación entre la exposición a la folcodina y las reacciones de hipersensibilidad a los NMBAs.

DIAGNÓSTICO DE UNA REACCIÓN ANAFILÁCTICA PERIOPERATIVA

Cualquier sospecha de reacción de hipersensibilidad durante la anestesia debe ser investigada exhaustivamente utilizando pruebas combinadas pre y postoperatorias. Es importante confirmar la naturaleza de la reacción, identificar el fármaco responsable, detectar la posible reactividad cruzada en casos de anafilaxia a un agente bloqueante neuromuscular y proporcionar recomendaciones para futuros procedimientos anestésicos. Siempre que sea posible, la confirmación del alérgeno incriminado debe basarse en la evaluación inmunológica utilizando más de una prueba. En caso de discrepancias entre las diferentes pruebas, se aboga por un compuesto alternativo que haya resultado completamente negativo.

La estrategia de diagnóstico se basa en una historia detallada que incluya la morbilidad concurrente, la historia anestésica previa y cualquier alergia conocida, y en una serie de investigaciones realizadas tanto inmediatamente como de 4 a 6 a semanas después.

Investigaciones inmediatas

Las investigaciones inmediatas incluyen determinaciones circulatorias de triptasa sérica e histamina plasmática, y ensayos de IgE específica.

La probabilidad de que los síntomas estén relacionados con una reacción de hipersensibilidad inmediata aumenta en presencia de niveles elevados de marcadores como la triptasa sérica y la histamina plasmática. Sin embargo, los niveles normales no excluyen absolutamente el diagnóstico. Los niveles elevados de triptasa sugieren fuertemente un mecanismo inmunológico.

La búsqueda de IgE específica en suero se basa principalmente en los iones de amonio cuaternario (que reflejan la IgE a los agentes bloqueantes neuromusculares), el tiopental, el látex, la clorhexidina y, ocasionalmente, los ß-lactámicos, según los fármacos administrados al paciente. Los ensayos pueden realizarse alternativamente en el momento de la reacción, o en el momento de la investigación de la prueba cutánea retardada.

En el caso de una reacción finalmente mortal, las muestras de sangre tomadas para la determinación de la triptasa y la IgE específica asociada al alérgeno sospechoso deben tomarse preferentemente antes de abandonar la reanimación y no después de la muerte. La toma de muestras debe realizarse en la zona femoral.

Investigaciones secundarias

Pruebas cutáneas

Las pruebas cutáneas realizadas de 4 a 6 semanas después de una reacción, combinadas con la historia, siguen siendo el pilar del diagnóstico de una reacción mediada por IgE. Si es necesario, las pruebas cutáneas pueden realizarse antes, pero si los resultados son negativos, requerirán una confirmación posterior. Deben realizarse, cuando estén disponibles, con todos los fármacos utilizados en el procedimiento anestésico, así como con el látex y cualquier otro fármaco o producto administrado durante la anestesia, aparte de los agentes administrados por inhalación. Se aconsejan las pruebas cutáneas (SPT) y las pruebas intradérmicas (IDT) con diluciones de preparados farmacológicos disponibles en el mercado. Aunque son muy fiables, las pruebas cutáneas no son infalibles. Se han definido procedimientos y diluciones estandarizados para la mayoría de los agentes probados con el fin de evitar resultados falsos positivos (Tabla 2)12. Las pruebas cutáneas deben ir acompañadas de pruebas de control con solución salina (control negativo) y codeína (control positivo). Las pruebas cutáneas se interpretan después de 15 a 20 minutos. Una prueba de punción se considera positiva cuando el diámetro del habón es al menos igual a la mitad del producido por la prueba de control positiva y al menos 3 mm mayor que el control negativo. Las pruebas intradérmicas se consideran positivas cuando el diámetro del habón es el doble o más del diámetro del habón de la inyección.

Tabla 2: Concentraciones de agentes anestésicos normalmente no reactivos en la práctica de las pruebas cutáneas.

La sensibilidad estimada de las pruebas cutáneas para los relajantes musculares es aproximadamente del 94 al 97 %. La sensibilidad de las pruebas cutáneas para otras sustancias varía. Es óptima para las gelatinas sintéticas, pero pobre para los barbitúricos, los opioides y las benzodiacepinas. La sensibilización al látex debe investigarse mediante prick-tests. En la literatura se han propuesto tanto las pruebas de prick como las intradérmicas para el diagnóstico de la sensibilización a los colorantes azules. Sin embargo, en ocasiones se han notificado falsos negativos en las pruebas de punción.

Otras pruebas

Citometría de flujo

El diagnóstico de alergia asistido por flujo se basa en la cuantificación de los cambios en la expresión de los marcadores de activación basófila tras la provocación con un alérgeno específico utilizando anticuerpos específicos conjugados con un fluorocromo o un colorante. Esta técnica ha sido validada clínicamente para varias alergias clásicas mediadas por IgE, como las alergias por inhalación en interiores y exteriores, las alergias alimentarias primarias y secundarias, la alergia al látex de caucho natural, la alergia al veneno de himenópteros y algunas alergias a medicamentos. Aunque no permite diferenciar entre la activación de los basófilos dependiente de IgE y la independiente de IgE, se prevé que podría constituir una herramienta única en el diagnóstico de las reacciones de hipersensibilidad independientes de IgE, así como para el diagnóstico de la anafilaxia mediada por IgE cuando no se dispone de un ensayo específico de IgE.

Aunque todavía quedan por resolver varias cuestiones metodológicas, una vez que esté totalmente validada, la prueba de activación de basófilos mediante citometría de flujo representará probablemente una herramienta de diagnóstico interesante para la anafilaxia NMBA y para los estudios de sensibilización cruzada.

Pruebas de provocación

Las indicaciones para estas pruebas son limitadas. Están restringidas a los anestésicos locales, los ß-lactámicos y el látex. Sólo deben realizarse en caso de que las pruebas cutáneas sean negativas. Los anestésicos locales pueden probarse inyectando por vía subcutánea de 0,5 a 2 mL de solución anestésica no diluida (sin epinefrina). La prueba se considera negativa si no se produce ninguna reacción adversa en los 30 minutos siguientes a la inyección. Las pruebas de provocación oral son útiles para el diagnóstico de la hipersensibilidad a los betalactámicos.

Cribado preoperatorio

Actualmente, no se dispone de datos que confirmen el valor predictivo de las pruebas cutáneas para las reacciones anafilácticas, por lo que no se recomienda el cribado sistemático de la población general, excepto para los pacientes de grupos de riesgo reconocidos. Se han identificado los siguientes grupos de riesgo (i) Pacientes que han tenido una reacción inexplicable a un alérgeno no identificado durante una anestesia anterior, (ii) Individuos que se sabe que son alérgicos a las clases de fármacos que se utilizarán durante el periodo anestésico y pacientes con riesgo de alergia al látex.

Consejo a los pacientes

Dado que el objetivo de las investigaciones es identificar el fármaco o la sustancia responsable y el mecanismo que subyace a la reacción, para que la anestesia posterior sea lo más segura posible, es muy deseable una estrecha colaboración entre el alergólogo y el anestesista. En vista de la constante evolución de las prácticas de anestesiología y de la relativa complejidad de la investigación de las alergias, debería promoverse la creación de centros especializados en alergia y anestesia. Al final del estudio alérgico, se debe advertir al paciente sobre cualquier sustancia que haya dado positivo, y se debe emitir una tarjeta o pulsera de advertencia. Debe enviarse al paciente, al anestesista de referencia y al médico de cabecera del paciente una carta detallada con información sobre la reacción, sobre los fármacos administrados, sobre los resultados de las investigaciones de seguimiento y consejos para futuros anestésicos.

CONCLUSIÓN

La alergia a los anestésicos sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad durante la anestesia. Los NMBA son los fármacos más frecuentemente incriminados, aunque pueden estar implicados otros fármacos utilizados durante el periodo perioperatorio. Cualquier sospecha de reacción de hipersensibilidad debe investigarse exhaustivamente mediante pruebas combinadas peri y postoperatorias, de acuerdo con directrices bien establecidas.

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