EFEITOS LATERAIS
Os seguintes são discutidos com mais detalhes em outras seções da rotulagem:
- Hipocalemia, Retenção de Fluidos e Reações Adversas Cardiovasculares devido ao Excesso de Mineralocorticóides .
- Insuficiência Adrenocortical .
- Hepatotoxicidade .
- Fractura Incrementada e Mortalidade em Combinação com Dicloreto de Radio Ra 223 .
Experiência de Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser directamente comparadas com as taxas observadas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.
Dois ensaios clínicos randomizados controlados por placebo e multicêntricos (COU-AA-301 e COU-AA302) inscreveram pacientes que tinham CRPC metastático no qual ZYTIGA foi administrado oralmente na dose de 1.000 mg diários em combinação com prednisona 5 mg duas vezes ao dia nos braços de tratamento ativo. Placebo mais prednisona 5 mg duas vezes ao dia foi administrado aos pacientes no braço de controle. Um terceiro ensaio clínico randomizado controlado por placebo e multicêntrico (LATITUDE) inscreveu pacientes que tinham CSPC metastático de alto risco no qual ZYTIGA foi administrado a uma dose de 1.000 mg diários em combinação com prednisona 5 mg uma vez por dia. Os placebos foram administrados aos pacientes no braço de controle. Além disso, dois outros ensaios randomizados e controlados com placebo foram conduzidos em pacientes com CRPC metastático. Os dados de segurança reunidos de 2230 pacientes nos 5 ensaios aleatórios controlados constituem a base para os dados apresentados nos Avisos e Precauções, reacções adversas de grau 1-4 e anomalias laboratoriais de grau 1-4. Em todos os ensaios, foi necessário um hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) análogo ou uma orquiectomia prévia em ambos os braços.
Nos dados combinados, a duração mediana do tratamento foi de 11 meses (0,1, 43) para pacientes tratados com ZYTIGA e 7,2 meses (0,1, 43) para pacientes tratados com placebo. As reacções adversas mais comuns (≥10%) que ocorreram mais frequentemente (>2%) no braço com ZYTIGA foram fadiga, artralgia, hipertensão, náuseas, edema, hipocalemia, hot flush, diarreia, vómitos, infecção respiratória superior, tosse e cefaleia. As anormalidades laboratoriais mais comuns (>20%) que ocorreram mais comumente (≥2%) no braço ZYTIGA foram anemia, fosfatase alcalina elevada, hipertrigliceridemia, linfopenia, hipercolesterolemia, hiperglicemia e hipocalemia. Foram relatados eventos adversos de grau 3-4 para 53% dos pacientes no braço ZYTIGA e 46% dos pacientes no braço placebo. A interrupção do tratamento foi relatada em 14% dos pacientes no braço ZYTIGA e em 13% dos pacientes no braço placebo. Os eventos adversos comuns (≥1%) que resultaram na descontinuação de ZYTIGA e prednisona foram hepatotoxicidade e distúrbios cardíacos.
Mortes associadas a eventos adversos emergentes do tratamento foram relatadas em 7,5% dos pacientes no braço ZYTIGA e 6,6% dos pacientes no braço placebo. Dos pacientes do braço ZYTIGA, a causa mais comum de morte foi a progressão da doença (3,3%). Outras causas de morte relatadas em >5 pacientes incluíram pneumonia, parada cardiorrespiratória, morte (sem informações adicionais) e deterioração geral da saúde física.
COU-AA-301: CRPC metástática após quimioterapia
COU-AA-301 inscreveram 1195 pacientes com CRPC metastático que haviam recebido quimioterapia prévia com docetaxel. Os pacientes não foram elegíveis se AST e/ou ALT ≥2.5X ULN na ausência de metástases hepáticas. Pacientes com metástases hepáticas foram excluídos se AST e/ou ALT >5X ULN. A Tabela 1 mostra reações adversas no braço ZYTIGA no COU-AA-301 que ocorreram com um aumento absoluto de frequência ≥2% em comparação com placebo ou foram eventos de interesse especial. A duração mediana do tratamento com ZYTIGA com prednisona foi de 8 meses.
Tabela 1: Reações adversas devidas a ZYTIGA em COU-AA-301
| Reacção adversa do sistema/órgão | ZYTIGA com Prednisone (N=791) |
Placebo com Prednisone (N=394) |
|||
| Todos os graus1 % | Grade 3-4 % | Todos os graus % | Grade 3-4 % | ||
| Desordens do tecido conjuntivo e músculo-esquelético | |||||
| Inchaço/desconforto das juntas2 | 30 | >4.2 | 23 | 4.1 | |
| Desconforto muscular3 | 26 | >3.0 | 23 | 2.3 | |
| Desordens gerais | |||||
| Edema4 | 27 | 1.9 | 18 | 0.8 | |
| Desordens vasculares | |||||
| Força quente | 19 | 0.3 | 17 | >0.3 | |
| Hipertensão | 8.5 | 1.3 | 6.9 | 0.3 | |
| Desordens gastrointestinais | |||||
| Diarreia | 18 | 0.6 | 14 | 1.3 | |
| Dispepsia | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 | |
| Infecções e infestações | |||||
| Infecção do tracto urinário | 12 | 2.1 | 7.1 | 0.5 | |
| Infecção do trato respiratório superior | 5.4 | 0 | 2.5 | 0 | |
| Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais | |||||
| Tosse | 11 | 0 | 7.6 | 0 | |
| Desordens renais e urinárias | |||||
| Frequência urinária | >7.2 | 0.3 | 5.1 | 0.3 | |
| Nocturia | 6.2 | 0 | 4.1 | 0 | |
| Injúrio, intoxicação e complicações processuais | |||||
| Fracturas5 | 5.9 | 1.4 | 2.3 | 0 | |
| Desordens cardíacas | |||||
| Arritmia6 | 7.2 | 1.1 | 4.6 | 1.0 | |
| Dor no peito ou desconforto no peito7 | 3.8 | 0.5 | 2.8 | 0 | |
| Falha cardíaca8 | 2,3 | 1,9 | 1,0 | 0,3 | |
| 1 Eventos adversos classificados de acordo com a versão 3.0 do CTCAE. 2 Inclui os termos Artrite, Artralgia, Inchaço articular e Rigidez Articular. 3 Inclui os termos Espasmos Musculares, Dor Musculoesquelética, Mialgia, Desconforto Musculoesquelético e Rigidez Musculoesquelética. 4 Inclui os termos Edema, Edema periférico, Edema de Pitting e Edema generalizado. 5 Inclui todas as fraturas, com exceção das fraturas patológicas. 6 Inclui os termos Arritmia, Taquicardia, Fibrilação Atrial, Taquicardia Supraventricular, Taquicardia Atrial, Taquicardia Ventricular, Flutuação Atrial, Bradicardia, Bloqueio Atrioventricular Completo, Transtorno de Condução e Bradiarritmia. 7 Inclui os termos Angina de peito, Dor torácica e Angina instável. Infarto do miocárdio ou isquemia ocorreu mais comumente no braço placebo do que no braço ZYTIGA (1,3% vs. 1,1% respectivamente). 8 Inclui termos Insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda, choque cardiogênico, cardiomegalia, cardiomiopatia e fração de ejeção diminuída. |
|||||
Tabela 2 mostra anormalidades laboratoriais de interesse do COU-AA-301.
Tabela 2: Anormalidades Laboratoriais de Interesse em COU-AA-301
| Anormalidade Laboratorial | ZYTIGA com Prednisone (N=791) |
Placebo com Prednisone (N=394) |
|||
| Todos os Graus (%) | Grade 3-4 (%) | Todos os graus (%) | Grade 3-4 (%) | ||
| Hipertrigliceridemia | 63 | 0.4 | >53 | 0 | |
| Alto AST | 31 | 2.1 | 36 | 1.5 | |
| Hypokalemia | 28 | 5.3 | 20 | 1.0 | |
| Hipofosfatemia | 24 | 7.2 | 16 | 5.8 | |
| Alto ALT | 11 | 1.4 | 10 | 0.8 | |
| Bilirrubina Total Alta | 6,6 | 0,1 | 4,6 | 0 | |
COU-AA-302: CRPC metastático antes da quimioterapia
COU-AA-302 inscreveu 1088 pacientes com CRPC metastático que não tinham recebido quimioterapia citotóxica prévia. Os pacientes não eram elegíveis se AST e/ou ALT ≥2.5X ULN e os pacientes foram excluídos se tivessem metástases hepáticas.
Tabela 3 mostra reações adversas no braço ZYTIGA no COU-AA-302 que ocorreram em ≥5% dos pacientes com um aumento absoluto de frequência em relação ao placebo em ≥2%. A duração mediana do tratamento com ZYTIGA com prednisona foi de 13,8 meses.
Tabela 3: Reações adversas em ≥5% dos pacientes no braço de ZYTIGA no COU-AA-302
| Reacção adversa do sistema/órgão | ZYTIGA com Prednisone (N=542) |
Placebo com Prednisone (N=540) |
|||
| Todos os graus1 % | Grade 3-4 % | Todos os graus % | Camada 3-4 % | ||
| Desordens gerais | |||||
| Fatiga | 39 | 2.2 | 34 | 1.7 | |
| Edema2 | 25 | 0.4 | 21 | 1.1 | |
| Pirexia | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 | |
| Desordens do tecido conjuntivo e músculo-esquelético | |||||
| >Inchaço/desconforto de articulação3 | 30 | 2.0 | 25 | 2.0 | |
| Dores de crescimento | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 | |
| Desordens gastrointestinais | |||||
| Constipação | 23 | 0,4 | 19 | 0.6 | |
| Diarreia | 22 | 0.9 | 18 | 0.9 | |
| Dispepsia | 11 | 0.0 | 5.0 | 0.2 | |
| Desordens vasculares | |||||
| Força quente | 22 | 0.2 | >18 | 0.0 | |
| Hipertensão | 22 | 3.9 | 13 | 3.0 | |
| Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais | |||||
| Tosse | 17 | 0.0 | 14 | 0.2 | |
| Dipneia | 12 | 2.4 | 9.6 | 0.9 | |
| Desordens psiquiátricas | |||||
| Insónia | 14 | 0.2 | 11 | 0.0 | |
| Injúrio, intoxicação e complicações processuais | |||||
| Contusão | 13 | 0.0 | 9.1 | 0.0 | |
| Quedas | 5,9 | 0,0 | 3,3 | 0.0 | |
| Infecções e infestações | |||||
| Infecção das vias respiratórias superiores | 13 | 0,0 | 8.0 | 0.0 | |
| Nasofaringite | 11 | 0.0 | 8.1 | 0.0 | |
| Desordens renais e urinárias | |||||
| Hematuria | 10 | 1.3 | 5.6 | 0.6 | |
| Desordens de pele e tecido subcutâneo | |||||
| Rash | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 | |
| 1 Eventos adversos classificados de acordo com CTCAE versão 3.0. 2 Inclui os termos Edema periférico, Edema de Pitting, e Edema generalizado. 3 Inclui os termos Artrite, Artralgia, Edema articular e Rigidez articular. |
|||||
A tabela 4 mostra anormalidades laboratoriais que ocorreram em mais de 15% dos pacientes, e mais frequentemente (>5%) no braço ZYTIGA em relação ao placebo no COU-AA-302.
Tabela 4: Anormalidades Laboratoriais em >15% dos pacientes no braço ZYTIGA do COU-AA-302
| Anormalidade Laboratorial | ZYTIGA com Prednisone (N=542) |
Placebo com Prednisone (N=540) |
|||
| Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | ||
| Hematologia | |||||
| Linfopenia | 38 | 8.7 | 32 | 7.4 | |
| Química | |||||
| Hiperglycemia1 | 57 | >6.5 | 51 | 5.2 | |
| Alto ALT | 42 | 6.1 | 29 | 0.7 | |
| Alto AST | 37 | 3.1 | 29 | 1.1 | |
| Hipernatremia | 33 | >0.4 | 25 | 0.2 | |
| Hipocalemia | 17 | 2.8 | 10 | 1.7 | |
| 1 Baseado em tiragens de sangue sem jejum | |||||
LATITUDE: Pacientes com CSPC Metástática de Alto Risco
LATITUDE inscreveram 1199 pacientes com CSPC Metástática de Alto Risco recém-diagnosticados que não tinham recebido quimioterapia citotóxica prévia. Os pacientes eram inelegíveis se AST e/ou ALT ≥2.5X ULN ou se tivessem metástases hepáticas. Todos os pacientes receberam análogos de GnRH ou tiveram orquiectomia bilateral prévia durante o ensaio. A duração mediana do tratamento com ZYTIGA e prednisona foi de 24 meses.
Table 5 mostra reações adversas no braço ZYTIGA que ocorreram em ≥5% dos pacientes com um aumento absoluto de frequência de ≥2% em comparação com aqueles no braço de placebos.
Tabela 5: Reações adversas em ≥5% de pacientes no braço ZYTIGA em LATITUDE1
| Reação adversa de sistema/classe de órgão | ZYTIGA com Prednisone (N=597) |
Placebos (N=602) |
|||
| Todos os Graus 2 % | Grade 34 % | Todos os graus % | Grade 34 % | ||
| Desordens vasculares | |||||
| Hipertensão | 37 | 20 | 13 | 10 | |
| >Irrigeração a quente | 15 | 0.0 | 13 | 0.2 | |
| Metabolismo e desordens nutricionais | |||||
| Hipocalemia | 20 | 10 | 3.7 | 1.3 | |
| Investigations Alanine aminotransferase increased3 | 16 | 5.5 | 13 | 1.3 | |
| Aspartate aminotransferase increased3 | 15 | 4.4 | 11 | 1.5 | |
| Infecções e infestações | |||||
| Infecção do tracto urinário | 7.0 | 1.0 | 3.7 | 0.8 | |
| Infecção do trato respiratório superior | 6.7 | 0.2 | 4,7 | 0,2 | |
| Desordens do sistema nervoso | |||||
| Cadeia de cabeça | 7,5 | 0.3 | 5.0 | 0.2 | |
| Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais | |||||
| Tosse4 | 6.5 | 0.0 | 3.2 | 0 | |
| 1 Todos os pacientes estavam recebendo um agonista de GnRH ou tinham sido submetidos à orquiectomia. 2 Eventos adversos classificados de acordo com a versão 4 da CTCAE.0 3 Reportado como evento ou reação adversa 4 Incluindo tosse, tosse produtiva, síndrome da tosse das vias aéreas superiores |
|||||
Quadro 6 mostra anormalidades laboratoriais que ocorreram em >15% dos pacientes, e mais freqüentemente (>5%) no braço ZYTIGA em comparação com placebos.
Quadro 6: Anormalidades laboratoriais em >15% dos pacientes no braço ZYTIGA de LATITUDE
| Anormalidade Laboratorial | ZYTIGA com Prednisone (N=597) |
Placebos (N=602) |
|||
| Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | ||
| Hematologia | |||||
| Linfopenia | 20 | 4.1 | 14 | 1.8 | |
| Química | |||||
| Hipocalemia | 30 | 9.6 | 6.7 | 1.3 | |
| AlT | 46 | 6.4 | 45 | 1.3 | |
| Bilirrubina total aliviada | 16 | 0.2 | 6.2 | 0.2 | |
Reações adversas cardiovasculares
Nos dados combinados de 5 estudos clínicos aleatórios controlados por placebo, a insuficiência cardíaca ocorreu mais comumente em pacientes no braço ZYTIGA em comparação com pacientes no braço placebo (2,6% versus 0,9%). A insuficiência cardíaca de grau 3-4 ocorreu em 1,3% dos pacientes que tomaram ZYTIGA e levou a 5 descontinuações do tratamento e 4 mortes. A insuficiência cardíaca de grau 3-4 ocorreu em 0,2% dos pacientes que tomaram placebo. Não houve descontinuações do tratamento e dois óbitos por insuficiência cardíaca no grupo placebo.
No mesmo dado combinado, a maioria das arritmias foi de grau 1 ou 2. Houve um óbito associado à arritmia e três pacientes com morte súbita nos braços do ZYTIGA e cinco óbitos nos braços do placebo. Houve 7 (0,3%) óbitos por parada cardiorrespiratória nos braços ZYTIGA e 2 (0,1%) óbitos nos braços placebo. Isquemia miocárdica ou infarto do miocárdio levou à morte em 3 pacientes nos braços do placebo e 3 mortes nos braços ZYTIGA.
Postmarketing Experience
As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso de ZYTIGA com prednisona após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.
Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais: pneumonite não-infecciosa.
Perturbações musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo: miopatia, incluindo rabdomiólise.
Perturbações hepatobiliares: hepatite fulminante, incluindo insuficiência hepática aguda e morte.
Perturbações cardíacas: prolongamento do QT e Torsades de Pointes (observado em pacientes que desenvolveram hipocalemia ou tiveram condições cardiovasculares subjacentes).
Ler toda a informação de prescrição do FDA para Zytiga (Abiraterone Acetate Tablets)