Tumores neuroendócrinos (NETs) são uma ampla família de tumores classificados por local de origem e características histológicas. Por uma análise da base de dados de vigilância, epidemiologia e resultados finais (SEER), a incidência de redes nos Estados Unidos foi estimada em 5,25/100.000 em 2004; isto foi provavelmente uma subestimação, dado que estes tumores muitas vezes não são notificados ou não são diagnosticados. As carcinoides brônquicas representam 25% a 30% de todas as redes, enquanto as redes gastroenteropancreáticas (GEP) representam de 65% a 70%. Dentro do trato gastroenteropancreático, os locais de origem mais comuns são o intestino delgado (incluindo apêndice), estômago e reto. Raramente, o timo e outros locais também podem ser afetados.
A evidência acumulada mostra que as redes pancreáticas são biológica e clinicamente distintas de outras redes e, portanto, não devem ser agrupadas com estas últimas. Além disso, o termo “carcinoide” não deve ser usado para descrever as redes pancreáticas, embora seja usado para outras redes. Com base na diferenciação tumoral, a classificação da Organização Mundial de Saúde 2010 agrupou as redes em tumores bem diferenciados (de grau baixo ou intermediário) ou mal diferenciados (de grau alto). Embora o debate sobre os cortes mais relevantes clinicamente para esta classificação continue, as redes GEP com um índice mitótico de < 2 mitoses por 10 campos de alta potência (HPF) e um índice de Ki-67 de < 3% são consideradas de grau baixo, e as redes com um índice mitótico de 2-20 mitoses por 10 HPF e um índice de Ki-67 de 3% a 20% são de grau intermediário. Os carcinoides pulmonares e tímicos são considerados típicos, com um índice mitótico de < 2 mitoses por HPF e sem necrose, ou atípicos, com um índice mitótico de 2-10 mitoses por HPF e com focos notáveis de necrose. As redes com um índice mitótico mais elevado e/ou índice Ki-67 são classificadas como de grau elevado ou pouco diferenciadas. As redes podem ser funcionais, produzindo hormônios que causam sintomas como a síndrome carcinoide clássica (rubor facial intermitente, diarréia), ou no caso das redes pancreáticas, sintomas atribuíveis a um excesso de insulina, glucagon, gastrina ou outros peptídeos. As redes podem também ser assintomáticas ou não-funcionais. Assim, o manejo das redes é duplo, concentrando-se no alívio dos sintomas no caso de tumores funcionais e no controle da progressão oncológica em todos os pacientes.
Ressecção cirúrgica (ou endoscópica, quando viável) é o tratamento de escolha para a maioria das redes locorregionais. No caso de carcinoides intestinais, recomenda-se a ressecção cirúrgica do intestino, linfadenectomia regional e exame cuidadoso de todo o intestino para procurar lesões adicionais. No caso de carcinoides apendiceal e retal retirados por apendicectomia simples ou endoscopia, respectivamente, recomenda-se a cirurgia adicional na presença de características de mau prognóstico, incluindo invasão linfovascular e características histológicas atípicas, e/ou para tumores maiores que 2 cm. Em pacientes com doença oligometastática, a ressecção de toda doença visível está associada à sobrevida prolongada, mas a doença recorrerá em sua maioria, normalmente dentro de 5 anos. Se o resultado melhorado se deve à seleção de pacientes com bom prognóstico para cirurgia ou ao efeito descascador da ressecção não pode ser determinado sem estudos prospectivos e controlados. Os médicos também devem estar cientes de outras potenciais complicações locais das redes de intestino delgado, incluindo obstrução intestinal devido a uma grande lesão primária, tração do mesentério ou isquemia devido a comprometimento vascular por linfadenopatia regional, que pode requerer cirurgia. Além disso, a cardiopatia carcinoide é uma complicação subapreciada e deve ser considerada em pacientes com síndrome carcinoide com sintomas cardíacos e aqueles submetidos a procedimentos cirúrgicos.
Todos os pacientes com sintomas secundários à produção hormonal devem ser iniciados com somatostatina análoga ao diagnóstico. Uma análise recente, utilizando dados da base de dados SEER-Medicare, sugere que pacientes com síndrome carcinoide podem ser subtratados, especialmente no curso precoce da doença em pacientes idosos. Além disso, o subtratamento parece estar associado à sobrevida inferior. Dos análogos de somatostatina disponíveis (lanreotide, octreotide e pasireotide), apenas octreotide (disponível em uma formulação de liberação de ação prolongada dada intramuscularmente uma vez por mês, ou em formulações de ação curta para sintomas de ruptura) é atualmente aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) para controle de sintomas hormonais associados às redes. Os pacientes podem requerer octreotídeo de ação curta além do LAR, tipicamente 100-250 μg até 3 vezes por dia para sintomas de ruptura, especialmente nos primeiros 10 a 14 dias após a injeção do LAR enquanto aguardam os níveis terapêuticos. Em pacientes com sintomas progressivos ou mal controlados, as doses análogas de somatostatina podem ser aumentadas conforme necessário; terapia hepática, como ablação por radiofreqüência, radioembolização, quimioembolização e raramente descompressão cirúrgica, também pode ser considerada como necessária.
Cautela deve ser exercida em pacientes que recebem análogos de somatostatina IM, como o TER de octreotídeo, para garantir a técnica adequada. Em um estudo realizado pelo nosso grupo, até 50% das injeções foram potencialmente entregues de forma inadequada, formando depósitos subcutâneos que foram captados em tomografias computadorizadas. Além disso, os pacientes podem continuar com diarréia enquanto recebem análogos de somatostatina; deve-se lembrar que isso pode ser devido a outros fatores além da síndrome carcinoide – como ressecções prévias do intestino, disfunção autonômica devido a cirurgias prévias e insuficiência pancreática exócrina causada pelo octreotídeo (que pode ser administrada com suplementos de enzimas pancreáticas, como as cápsulas de pancrelipase). A terapia sistêmica para o controle tumoral de tumores metastáticos pulmonares, gastrointestinais e de carcinoides do pâncreas varia significativamente. Assim, em pacientes com NETs de primário desconhecido (até 13% de todos os pacientes NETs por um estudo de banco de dados SEER), deve-se tentar identificar a origem da neoplasia, guiado pela histologia do tumor, imagens e/ou endoscopia (especialmente para estabelecer se um paciente tem ou não uma NET pancreática primária) para ajudar a orientar as decisões de tratamento. Há controvérsia quanto ao momento ideal para iniciar a terapia para controle oncológico (no diagnóstico versus na progressão). Tais decisões são baseadas na análise dos potenciais riscos e benefícios. Em nossa prática, tendemos a acompanhar de perto os pacientes com doenças de baixo volume e indolentes, com varreduras periódicas, e a iniciar a terapia na progressão. Aqueles com tumores de alto volume e/ou cursos clínicos mais agressivos que podem estar em risco de desenvolver sintomas ou disfunções orgânicas com a progressão, recebem terapia imediatamente.
GEP NETs
Baseado no estudo PROMID fase III que mostrou benefício com o LAR octreotide sobre placebo em pacientes com carcinoides do intestino delgado, no que diz respeito ao desfecho primário do tempo de progressão (14,3 meses vs 6 meses; P = .000072), o papel dos análogos de somatostatina foi bem estabelecido para o controle da doença. O ensaio CLARINET recentemente concluído estendeu o uso de análogos de somatostatina ao grupo mais amplo de GEP NET, pois demonstrou benefício na sobrevida livre de progressão (PFS) com lanreotide em relação ao placebo nesta população de pacientes (não atingido vs 18 meses; P = .002), embora a maioria dos pacientes tivesse redes pancreáticas ou carcinoides de intestino delgado. O Lanreotide (administrado por injeção subcutânea profunda uma vez por mês) está atualmente aguardando aprovação do FDA para esta indicação com base nestes resultados; como é administrado por injeção subcutânea profunda, é uma opção potencial para pacientes que podem ter dificuldades com as injeções de MI de LAR de octreotídeo. Embora o interferon seja uma opção potencial de terapia de resgate após falha de análogos de somatostatina para pacientes com carcinoides, seu uso é limitado, dado seu perfil de efeito colateral. O ensaio RADIANT-2 fase III que randomizou pacientes com tumores carcinoides progressivos e funcionais para octreotídeo TER com ou sem o alvo mamífero inibidor da rapamicina (mTOR) everolimus demonstrou uma melhora de 5,1 meses na mediana do PFS com a adição de everolimus. No entanto, esta melhoria não atingiu o limiar pré-definido de significância estatística; assim, o everolimus não está atualmente aprovado pelo FDA para o tratamento de tumores funcionais de carcinoides. Dados do mesmo estudo também mostraram que a adição de everolimus ao octreotídeo diminuiu significativamente a secreção hormonal. Os resultados do estudo RADIANT-4 (NCT01524783), que completou a acumulação, ajudarão a abordar o papel da everolimus em redes não-pancreáticas de origem intestinal e pulmonar. Nossa preferência é inscrever pacientes com redes de GI não-pâncreas cuja doença tenha progredido em análogos somatostatinas em ensaios clínicos quando possível.
Embora as redes pancreáticas tenham um curso clínico mais agressivo, avanços recentes têm proporcionado opções de tratamento adicionais importantes que estão alterando a história natural desta doença. Grandes estudos fase III controlados por placebo em pacientes com redes pancreáticas mostraram melhora na PFS com agentes direcionados como o everolimus (11 meses vs 4,6 meses; P < .001) e o inibidor do fator de crescimento endotelial vascular multityrosine kinase (VEGF) sunitinib (11,4 meses vs 5,5 meses; P < .001). Estudos retrospectivos e pequenos, prospectivos e randomizados sugerem que as redes pancreáticas também respondem à quimioterapia citotóxica: uma série do MD Anderson Cancer Center mostrou taxas de resposta de até 39% com fluorouracil, doxorubicina e estreptozocina. Séries menores têm sugerido atividade para temozolomida em combinação com múltiplos agentes; entretanto, a temozolomida nunca foi avaliada prospectivamente como um único agente. Seu papel está atualmente sendo explorado no estudo do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 2211 fase II randomizada (temozolomida vs temozolomida e capecitabina; NCT01824875).
Nós tipicamente escolhemos a terapia baseada no cenário clínico. Por exemplo, pacientes com doença de alto volume ou redes pancreáticas reecitáveis de fronteira são oferecidos para debulcar, enquanto outros pacientes são oferecidos ou um somatostato analógico ou um agente direcionado, dependendo de suas comorbidades e do perfil de efeito colateral do medicamento. O sunitinibe está associado à hipertensão, refletindo sua atividade anti-VEGF, enquanto o everolimus pode causar hiperglicemia; assim, pacientes com diabetes mellitus descontrolado podem ser iniciados com o sunitinibe, enquanto aqueles com hipertensão podem ser mais adequados para terapia com o everolimus. Em contraste com as redes pancreáticas, outros GI carcinoides não são sensíveis a agentes quimioterápicos, que não são tipicamente utilizados nesses ambientes.
Carcinoides brônquicos e tímicos
Em contraste com as GEP NETs, não há diretrizes para ajudar a terapia direta de bronquial avançado e carcinoides tímicos. A quimiorradiação tem sido sugerida como uma possibilidade em casos localmente avançados e não-confectíveis. Entretanto, em uma análise retrospectiva da base de dados SEER de carcinoides tímicos, a radiação não mostrou nenhum benefício de sobrevivência. Na verdade, a sobrevida global foi significativamente pior nos pacientes que receberam radiação. Isto pode ter sido devido a um viés de seleção, com os pacientes com doença mais avançada ou ressecção incompleta com maior probabilidade de receberem radiação. Os doentes com doença progressiva e metastática foram tratados com análogos somatostatinas, agentes quimioterápicos como a terapia com platina ou temozolomida, ou agentes alvo como everolimus ou bevacizumab em pequenas séries de casos e ensaios; contudo, nenhum destes agentes foi testado em ensaios aleatórios. O ensaio LUNA em curso (NCT01563354) está comparando LAR pasireotide, everolimus, ou a combinação em redes pulmonares e tímicas.
Outras Opções de Tratamento
Acessos transarteriais, tais como embolização transarterial, quimioembolização transarterial, e radioembolização transarterial, são opções que podem ser úteis para o controle de sintomas e doenças em pacientes com doença hepática predomínio difusa e não digerível. No entanto, faltam estudos randomizados que avaliem estas modalidades. A terapia com radionuclídeos receptores de peptídeo (PRRT) é uma terapia experimental baseada na alta prevalência de receptores de somatostatina em células NET, e tem demonstrado benefícios em estudos com um único braço. Os ensaios aleatórios, incluindo NETTER-1 (PRRT à base de lutécio-177 versus octreotídeo de alta dose em pacientes com redes progressivas de intestino médio; NCT01578239) e CASTOR (PRRT versus interferão em redes GI não-pancreáticas com resistência a análogos somatostatinas; NCT01860742), irão fornecer mais informações sobre a eficácia e segurança desta abordagem.
Conclusão
O manejo das redes requer uma revisão patológica adequada para determinar a diferenciação e grau do tumor, seguida de uma avaliação para ressecção curativa. Em pacientes com redes avançadas e não deconectáveis, existem várias opções de tratamento; qual delas pode ser considerada depende do local de origem do tumor. Considere uma somatostatina análoga em todos os pacientes com tumores funcionais avançados. Dados recentes sugerem que os análogos de somatostatina retardam a progressão oncológica nas redes GEP. Everolimus e sunitinib tem mostrado benefícios robustos para os pacientes com redes pancreáticas avançadas. A quimioterapia citotóxica em redes pancreáticas deve ser reservada para pacientes com doença volumosa, sintomática ou progressiva. O papel do everolimus nas redes não pancreáticas está sendo avaliado pelo estudo RADIANT-4.
Divulgação financeira: O Dr. Yao serve como consultor para a Novartis e Ipsen, e tem recebido apoio de investigação da Novartis. O Dr. Dasari não tem qualquer interesse financeiro significativo ou outra relação com os fabricantes de quaisquer produtos ou fornecedores de qualquer serviço mencionado neste artigo.
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