Abstract

Objectivo. Realizar uma revisão sistemática e meta-análise em estudos que avaliem taxas de transformação maligna (RTM) de displasia epitelial oral. Materiais e Métodos. Esta revisão foi planejada e realizada de acordo com as diretrizes da meta-análise de estudos observacionais em epidemiologia (MOOSE). As bases de dados PubMed, EMBASE, Google Scholar e Cochrane foram triadas para identificar os estudos observacionais. As avaliações de qualidade foram realizadas por dois revisores de forma independente, utilizando a Ferramenta de Avaliação da Qualidade para Coorte Observacional e Estudos Transversais. A taxa de transformação de malignidade combinada (MTR) em anos presenciais, subgrupo, sensibilidade e análise de viés de publicação foram calculados usando o STATA 13.0 e o software Comprehensive Meta-Analysis. Resultados. Foram identificados 16 estudos de coorte observacionais com um total de 3708 participantes da Ásia, América do Norte e Europa. A análise mostrou uma RTM de 10,5% (RTM combinada: 10,5, IC 95%: 3,7 a 17,3; modelo de efeito fixo, %; – valor = 2,389; ) entre pacientes com displasia epitélica oral confirmada histologicamente, submetidos a seguimento a longo prazo. Entre os casos displásicos graves, foram observadas RTMs mais elevadas no ano presencial (RTMs agrupadas: 14,4%, IC 95%: 5,3% a 23,5%), estudos publicados na Europa (RTMs agrupadas: 12,6%, IC 95%: 8,0% a 24,3%) e estudos retrospectivos (RTMs agrupadas: 11,0%, IC 95%: 2,2% a 19,9%). Conclusão. Estes estudos mostram que a displasia epitelial oral tem uma alta taxa de transformação significativa em câncer.

1. Introdução

O cancro oral é uma doença potencialmente fatal que afecta a cavidade oral (a boca) ou a orofaringe (a parte da garganta na parte de trás da boca) . O câncer da cavidade oral está entre os cancros mais prevalentes em todo o mundo. Nos Estados Unidos, aproximadamente 42.440 pessoas deverão ser diagnosticadas com câncer oral em 2014, entre as quais 8390 não estarão vivas em cinco anos . Na verdade, ele também foi classificado como a sexta causa mais frequente de morte por câncer no mundo. Embora a cavidade oral seja acessível para exame directo, estas malignidades ainda são detectadas numa fase tardia. As taxas de mortalidade por câncer oral são particularmente altas, não por ser difícil descobrir ou diagnosticar, mas porque o câncer oral em seu estágio inicial pode ser indolor e passar despercebido em seu desenvolvimento .

Displasia epitelial oral (DEO), por outro lado, é uma lesão potencialmente maligna da mucosa oral com um curso de progressão imprevisível , onde há expansão de células imaturas (como as células do ectoderme), com uma diminuição correspondente no número e localização de células maduras . A presença de displasia epitelial é geralmente considerada como um dos preditores mais vitais da transformação maligna . O diagnóstico precoce e cuidadoso é de extrema importância, o que permite deter a progressão da displasia epitelial oral para o carcinoma escamoso das células escamosas por via oral. Portanto, é importante compreender a taxa e a duração da transformação maligna nestas lesões pré-cancerosas orais, de modo a torná-las mais suscetíveis ao tratamento com maior chance de cura.

O objetivo primário desta revisão sistemática e meta-análise é avaliar a progressão da displasia epitelial oral para o câncer, examinando estudos observacionais de coorte para medida de desfecho que incluam a taxa de transformação maligna (RTM). O objetivo secundário é examinar a diferença na medida da RTM com base no nível de displasia.

2. Métodos

2.1. Protocolo e registro

Esta revisão foi planejada e realizada de acordo com as diretrizes da meta-análise de estudos observacionais em epidemiologia (MOOSE) . O protocolo não foi registrado em nenhuma base de dados.

2.2. Critérios de elegibilidade

Para serem considerados para revisão, os estudos tiveram que atender aos seguintes critérios:(i)Tipo de estudos: foram incluídos estudos observacionais de coorte (prospectivos e retrospectivos) avaliando a progressão (RTM) da displasia epitelial oral para o câncer oral.(ii)Participantes do estudo: foram incluídos participantes de displasia epitelial oral confirmados histologicamente. Estudos relatando pacientes com leucoplasia oral como displasia foram excluídos.(iii)Resultados e medida de resultado: foi incluída a taxa de transformação maligna (RTM) em anos presenciais de displasia epitelial em câncer oral.(iv)Duração do seguimento: foram incluídos apenas estudos com tempo mínimo de seguimento de 2 anos.(v)Relato dos resultados: foram incluídos os estudos que relataram a RTM de displasia epitelial oral ou relataram incidência de casos malignos durante o período de seguimento que poderiam ser usados para calcular a RTM.(vi)Acessibilidade dos dados: os estudos foram elegíveis apenas se fossem publicados como trabalhos completos em língua inglesa.

2,3. Pesquisa de Literatura

As seguintes bases de dados eletrônicas foram pesquisadas entre os respectivos períodos: PubMed/Medline (1966 a dezembro de 2014), Embase (1980 a dezembro de 2014), e bases de dados Cochrane (CENTRAL, Biblioteca Cochrane, 1995 a dezembro de 2014). A pesquisa bibliográfica foi construída em torno dos seguintes termos de pesquisa: “displasia epitelial oral”, “transformação maligna”, e “câncer oral” que foram adaptados para cada base de dados conforme necessário. Por exemplo, a seguinte estratégia de busca foi utilizada na base de dados da PubMed: (“Oral” OU “Boca” E (“displasia,” ) OU (“transformação maligna” ) OU (“câncer” OU “neoplasia” )). As listas de referência de artigos originais identificados ou revisões também foram pesquisadas manualmente por artigos relevantes.

2.4. Seleção do estudo

Dois investigadores independentes pesquisaram artigos que atendessem aos critérios de elegibilidade acima mencionados. Os dois pesquisadores compararam os resultados da pesquisa para garantir a completude e depois revisaram o título completo e o resumo dos artigos recuperados na pesquisa bibliográfica inicial. As diferenças nos estudos elegíveis foram revistas e resolvidas de comum acordo entre os 2 revisores. Os artigos duplicados e aqueles que não preenchiam os critérios de elegibilidade do estudo foram removidos. Após a retirada de todos os trabalhos duplicados, os revisores selecionaram os resumos dos demais trabalhos individualmente. Eles passaram a obter os trabalhos completos para todos os estudos potencialmente elegíveis, que foram então verificados para elegibilidade usando os formulários de abstração padrão; os trabalhos elegíveis foram incluídos na revisão sistemática. Para garantir a completude da revisão sistemática da literatura, todas as referências nos artigos considerados elegíveis para inclusão no estudo foram pesquisadas pelos pesquisadores para artigos relevantes.

2,5. Coleta de dados

Dois revisores extraíram dados independentemente usando o formulário padrão de abstração de dados sobre as características dos estudos: desenho do estudo, tempo de seguimento, exposição (presença de Diabetesbetes e grau de Diabetes), e tempo para medida do resultado (MTR para câncer oral). O formulário de abstração também inclui o título do trabalho, informações dos autores, país em que o estudo foi realizado e características da população (idade média, sexo). As diferenças na seleção do trabalho e na abstração dos dados foram revisadas e resolvidas de comum acordo entre os 2 revisores.

2,6. Análise de dados

Meta-analysis foi conduzida sobre os dados coletados de cada um dos estudos de coorte observacional selecionados usando STATA 13.0 e software Comprehensive Meta-Analysis v3.

2.7. A qualidade dos estudos identificados foi avaliada independentemente pelos dois revisores usando a “Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies”, fornecida pelo National Institute of Health (NIH), avaliando o risco potencial de viés de seleção, viés de informação, viés de mensuração ou confuso (confuso inclui cointervenções, diferenças na linha de base nas características dos pacientes, e outras questões como mostrado na Tabela 3). Os estudos foram classificados como de boa, justa e má qualidade, onde alto risco de viés se traduziu em uma classificação de má qualidade (“-“) e baixo risco de viés se traduziu em uma classificação de boa qualidade (“+”).

2,8. Avaliação da Heterogeneidade

O grau de dissemelhança nos resultados dos estudos individuais ou heterogeneidade foi avaliado graficamente usando-se a parcela florestal e os intervalos exatos de confiança binomial (IC) foram calculados. A heterogeneidade estatística entre os estudos revisados foi quantificada pela determinação da estimativa de DerSimonian e Laird (), onde > 30%, > 50%, e > 75% foram definidos para indicar heterogeneidade moderada, substancial, e considerável, respectivamente. O teste de Cochran é um teste estatístico usado em conjunto com a parcela florestal para determinar a significância ( valor ≤ 0,05) da heterogeneidade entre estudos.

2,9. As análises de subgrupo e de sensibilidade

As análises de subgrupo foram realizadas nos estudos identificados, agrupando-os pelo desenho do estudo (estudo prospectivo ou retrospectivo), a região em que foram publicados (Ásia, América do Norte e Europa), e o grau de displasia (leve, moderada e grave).

Análises de sensibilidade para testar a robustez de quaisquer resultados significativos foram realizadas comparando os resultados de estudos com alto risco versus baixo risco no viés de seleção de domínios, viés de detecção, viés de atrito, e outros riscos. Estática significativa ( valor ≤ 0,05) ou estatística superior a 30% foi considerada como evidência de heterogeneidade significativa na respectiva meta-análise.

2,10. Risco de viés nos Estudos

O risco de viés de publicação foi avaliado pela análise visual dos gráficos de funil gerados pela Meta-Análise Abrangente v3. Gráficos de funil mais ou menos simétricos indicarão um baixo risco de viés de publicação, enquanto gráficos de funil assimétricos indicam um alto risco de tal viés.

3. Resultados

3.1. Seleção do Estudo

A pesquisa bibliográfica recuperou 3386 registros, dos quais 262 foram duplicados. Após a triagem do título e do resumo, 3176 registros foram excluídos. Dos 51 artigos restantes que foram avaliados para elegibilidade por revisão de texto completo, 7 eram estudos transversais, 24 não relataram nosso desfecho primário (RTM) e foram assim excluídos, e 4 relataram pacientes com leucoplasia oral sem diagnóstico de displasia confirmado histologicamente e foram excluídos. Ao final, 16 estudos com um total de 3708 pacientes foram incluídos na análise qualitativa e quantitativa (Figura 1).

Figura 1

Gráfico de fluxo mostrando o fluxo de seleção de artigos para meta-análise.

3.2. Características do Estudo

As características das amostras do estudo, intervenções, medidas de resultados e resultados são mostradas na Tabela 1.

3.2.1. Configuração e Características do Participante

Estudos originados de todo o mundo: quatro da Ásia: Índia, Taiwan, e China; seis da Europa: Dinamarca, Irlanda do Norte, Hungria, Inglaterra, e Itália; e seis da América do Norte: EUA e Canadá . Seis estudos tiveram um tamanho de amostra superior a 200 participantes, com a maior população de 1434 pacientes em um estudo. Cinco estudos foram estudos prospectivos com base hospitalar, dez foram estudos retrospectivos com base hospitalar e um foi um estudo retrospectivo com base laboratorial. A idade média da população do estudo variou de 46,7 a 63,9 anos, conforme relatado em 13 dos 16 estudos, com um período médio de seguimento variando de 2,5 a 9,3 anos entre todos os 16 estudos (Tabela 1).

3,2.2. Medidas de Resultados

Taxa de transformação maligna (TRM) foi relatada ou calculada usando a incidência de casos malignos sobre o número total de casos displásicos em todos os 16 estudos. A TRM também foi calculada pelo grau histológico de displasia: leve, moderada e severa (Tabela 2).

3.2.3. Risco de viés em estudos individuais

Nenhum estudo foi considerado como seriamente falho, conforme a “Ferramenta de Avaliação da Qualidade para Estudos de Coorte Observacional e Estudos Transversais” .

O risco de viés de desempenho dos estudos foi moderadamente baixo em todos os 16 estudos, com cinco estudos tendo alguma forma de risco devido à não cegueira. O risco de viés de atrito devido a dados incompletos de resultados estava ausente em todos os estudos (Tabela 3).

3.3. Taxa de Transformação Maligna em Displasia Epitelial Oral

3.3.1. Teste de Heterogeneidade e Taxa de Transformação Maligna em Conjuntos

Todos os estudos observaram a taxa de transformação maligna entre indivíduos com displasia epitelial oral histologicamente confirmada seguida durante uma faixa de anos de seguimento médio de 2,5 a 9,0 anos. Utilizando parcelas florestais do modelo de efeitos aleatórios DerSimonian e Laird (D&L) (modelo de efeitos aleatórios: pooled-MTR = 10,5%, CI: 3,7 a 17,3%), dois estudos foram considerados mais pesados que os outros sem heterogeneidade (: 0,0%; -valor = 2,389, ) em todos os 16 estudos. Assim, o modelo de efeitos fixos D&L foi utilizado para estimar a taxa de transformação final de malignidade em anos médios de seguimento (modelo de efeitos fixos: pooled-MTR: 10,5%, IC: 3,7% a 17,3%) (Figura 2).

Figura 2

Modelo de efeito fixo DerSimonian e Laird: taxa de transformação maligna (MTR) de displasia.

3.3.2. Análises de subgrupo e Sensibilidade

Uma análise de subgrupo por desenho de estudo mostrou um maior MTR em pessoa entre os onze estudos retrospectivos (pooled-MTR: 11,4%, IC: 2,2% a 19,9%; modelo de efeito fixo: = 0,0%, -valor: 1,134, e ) em comparação com os cinco estudos prospectivos (pooled-MTR: 9,7%, IC: -0,9% a 20,4%; modelo de efeito fixo: = 0,0%, -valor: 1,221, e ) (Figura 3). Seis estudos publicados a partir da Europa mostraram um maior Pooled-MTR em anos presenciais (pooled-MTR: 12,6%, IC 95%: 0,8% a 24,3%; modelo de efeito fixo: = 0,0%, – valor: 0,815, e ) em comparação com os seis estudos da América do Norte (pooled-MTR: 9.9%, IC 95%: -1,3% a 21,0%; modelo de efeito fixo: = 0,0%, – valor: 0,175, e ) e quatro estudos da Ásia (pooled-MTR: 8,9%, IC 95%: -3,8% a 21,6%; modelo de efeito fixo: = 0,0%, – valor: 1,209, e ) (Figura 4). Grau severo de displasia foi relatado em doze estudos que demonstraram ter um maior MTR em pessoa no ano (MTR em conjunto: 14,4%, IC 95%: 5,3% a 23,5%; modelo de efeito fixo: = 0,0%, – valor: 10,218, e ) em comparação com onze estudos que observaram displasia moderada (MTR em conjunto: 9,1%, IC 95%: 1,6% a 16,7%; modelo de efeito fixo: = 0,0%, – valor: 2.588, e ) e onze estudos que analisaram displasia leve (pooled-MTR: 6,5%, IC 95%: 0,0% a 13,0%; modelo de efeito fixo: = 0,0%, – valor: 2,142, e ) (Figura 5).

Figura 3

Análise de subgrupo (D& Modelo de efeito fixo): taxa de transformação maligna, por desenho de estudo.

Figura 4

Análise de subgrupos (D&Modelo de efeito fixo): taxa de transformação maligna, por região.

Figura 5

Análise de subgrupos (D&Modelo de efeito fixo): taxa de transformação maligna, por grau de displasia.

Não foram realizadas análises de sensibilidade para o viés de baixo contra alto risco de seleção, pois nenhum estudo tinha alto risco (Tabela 3). As análises relativas ao cegamento mostraram um aumento da TNM em anos presenciais em nove estudos cegos (modelo de efeito fixo: TNM = 11,4%; IC: 1,9% a 21,0%) após a exclusão de cinco estudos não cegos e dois estudos que não relataram o cegamento (Tabela 4).

3.4. Risco de viés em estudos

Plotagem do túnel mostra uma distribuição bastante simétrica dos estudos através da linha média, sugerindo que não há evidência forte de viés de publicação (Figura 6).

Figura 6

Plotagem do túnel, avaliando viés de publicação.

4. Discussão

4.1. Summary of Main Result

Os resultados da meta-análise mostraram uma taxa de transformação maligna de 10,5% entre os pacientes com displasia epitelial oral confirmada histologicamente e submetidos a seguimento a longo prazo. Isto foi inferior à estimativa anterior de 12,1% do mais recente trabalho de meta-análise, publicado em 2009 . Esta diferença nas taxas de transformação maligna pode ser devida à exclusão de estudos que associavam a leucoplasia oral como forma de displasia oral desta meta-análise atual. Entretanto, sete estudos da meta-análise anterior foram elegíveis na meta-análise atual.

Nossa meta-análise atual constatou que a coorte prospectiva e os estudos publicados em regiões com alta prevalência de câncer oral relataram maior RTM (Europa > América do Norte > Ásia). Estas análises também mostram que indivíduos com forma grave de displasia têm uma alta taxa de transformação maligna em anos pessoais, em comparação com formas moderadas e leves de displasia (Grave > Moderado > Suave).

4.2. Aplicabilidade das evidências

Os estudos revisados foram todos os coortes observacionais (prospectivos e retrospectivos) que foram conduzidos no hospital e em ambientes laboratoriais de todas as partes do mundo. O diagnóstico e a classificação da displasia epitelial oral foram confirmados histologicamente em todos os estudos e excluídos os estudos de leucoplasia oral que pudessem superestimar a RTM. A população de todos os estudos tinha idades médias semelhantes com tempo de seguimento adequado e, como a maioria dos estudos foi focalizada em regiões de alto risco para câncer oral, estes resultados de revisão potencialmente se aplicam à maioria dos adultos com displasia epitelial oral confirmada histologicamente. No entanto, nos daria um quadro melhor para generalizar ainda mais esses resultados após examinarmos os resultados de estudos de outras regiões do mundo.

4,3. Valores adicionados deste estudo

Ao combinarmos estes 16 estudos para a meta-análise atual, conseguimos aumentar o tamanho da amostra (3708 participantes) e assim o poder de detectar a verdadeira taxa de transformação maligna (TRM) por ano médio de seguimento. Resumimos os resultados do mesmo número de estudos dedicados à mesma análise de MTR. Os resultados do estudo atual, como resultado, poderiam servir para questões de medicina baseada em evidências.

4,4. Força e Pontos Fracos

Este estudo de revisão e meta-análise foi conduzido de acordo com as diretrizes do MOOSE . A meta-análise incluiu estudos que investigaram apenas casos de displasia epitelial histologicamente confirmada por via oral e sua taxa de transformação maligna, excluindo-se os que se referiam à leucoplasia oral, de modo a proporcionar uma classificação histopatológica mais confiável e evitar a classificação errada do DEO.

A limitação desta meta-análise foi que apenas artigos publicados na literatura inglesa foram incluídos. É necessário mais esforço na identificação dos estudos não-ingleses. A avaliação da qualidade dos estudos observacionais foi desafiadora, pois não há ferramentas padrão atualmente em uso generalizado. Para superar este problema, utilizamos a ferramenta fornecida pelo NIH para avaliar o risco de viés e a qualidade do estudo. Além disso, este estudo não investigou nenhum dos fatores de risco preditivos, como tabagismo, uso de álcool e local e seu efeito na taxa de transformação maligna.

5. Conclusão

Este estudo mostra que a displasia epitelial oral tem uma taxa significativa de transformação em câncer, que aumenta significativamente entre os graus graves de displasia. Estes achados sugerem que países desenvolvidos (regiões) com maior incidência de câncer oral podem ter maior taxa de transformação que pode ser atribuída a outros fatores de risco preditivos.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer ao Dr. Paul Ngande pela sua ajuda no planejamento inicial do estudo e ao Dr. Aparna Ingleshwar e Dra. Dina Habib pela ajuda na revisão do artigo.