O risco de retorno do cancro da mama continua muito tempo depois do tratamento inicial ter sido concluído. Uma nova análise mostra que nos 20 anos após o diagnóstico inicial, existe um risco contínuo e constante de recorrência do cancro sob a forma de doença metastática mortal.

O risco absoluto e cumulativo de recorrência metastática ou distante entre as mulheres com cancro da mama com receptores estrogénicos positivos (ER+) variou entre 10% e 41% durante esse período de tempo, dependendo das várias características da doença.

Os resultados sobre mulheres com doença ER+, que é a forma mais comum de cancro da mama, foram publicados online no dia 8 de Novembro no New England Journal of Medicine.

Os dados provêm de uma meta-análise que incluiu 88 ensaios clínicos envolvendo 62.923 mulheres que estavam livres da doença após 5 anos de terapia endócrina programada com inibidores de tamoxifen ou aromatase.

Assim, todas as recidivas ocorreram após os 5 anos iniciais. As mulheres apresentaram todas cânceres mamários em estágio T1 (≤2 cm) ou T2 (>2 cm a 5 cm) com menos de 10 linfonodos positivos e sem metástases distantes. As pacientes foram acompanhadas por até 15 anos após o período de tratamento de 5 anos, o que gerou dados de 20 anos.

O que é “surpreendente” sobre os achados é o “risco implacável durante 20 anos” e que as metástases ocorrem mesmo entre as pacientes com os melhores prognósticos, disse o autor sênior Daniel Hayes, MD, do Centro de Câncer da Universidade de Michigan, em Ann Arbor, ao Medscape Medical News.

O objetivo principal do estudo foi identificar subgrupos de pacientes para os quais a terapia endócrina poderia ser interrompida (evitando assim os efeitos colaterais) após 5 anos, pois o risco de recorrência a longo prazo à distância era “tão pequeno”, disse o Dr. Hayes e sua equipe internacional de co-autores.

Mas descobriram que mesmo entre as mulheres com o perfil menos ameaçador de pequenos tumores (T1) que não tinham envolvimento de gânglios linfáticos (N0), havia um risco cumulativo de recorrência de 13% ao longo de um período de 20 anos. (O risco foi de 10% para os cancros menos agressivos e de baixo grau; 13% para os de grau moderado; e 17% para os de alto grau)

Notavelmente, a taxa anual de recorrência à distância para estes pacientes foi de cerca de 1% por um período de 5 a 20 anos (isto é, após o término do tratamento), resultando no risco cumulativo de 13%.

O novo estudo “quantifica o risco de 20 anos de forma mais confiável do que estudos anteriores”, devido ao tamanho, tempo de acompanhamento e qualidade das evidências somente do estudo clínico, dizem os autores. Os dados “podem ajudar as mulheres e seus profissionais de saúde a decidir se devem estender a terapia para além de 5 anos e se devem persistir se ocorrerem eventos adversos”, concluem.

Um especialista não envolvido com o estudo deu as boas-vindas, mas chamou a atenção para o conceito de confiabilidade dos dados.

“Este é um estudo muito importante porque fornece alguma orientação sobre como selecionar pacientes com câncer de mama em estágio inicial para terapia endócrina prolongada a longo prazo”, disse Lajos Pusztai, MD, DPhil, do Centro de Câncer de Yale em New Haven, Connecticut.

No entanto, o acompanhamento a longo prazo significa que as pacientes em estudo foram tratadas 2 a 4 décadas antes “com terapias que agora consideramos subótimas”, acrescentou o Dr. Pustzai.

Além disso, durante os últimos 30 anos, as estratégias de diagnóstico, estadiamento e avaliação tumoral e precisão mudaram drasticamente, ele observou. A maioria dos cancros mamários são agora detectados através do rastreio. Tais cancros estão associados a melhores prognósticos do que os cancros clinicamente aparentes. “Por estas razões, é provável que as estimativas de risco apresentadas no artigo não se apliquem completamente aos pacientes contemporâneos, particularmente aos cancros T1N0 detectados”, disse o Dr. Pusztai ao Medscape Medical News.

A nova taxa de recidiva à distância de 10% para tumores T1N0 de baixo grau “contradiz os resultados notavelmente bons de sobrevivência observados em estudos randomizados nos últimos 15 anos”, acrescentou ele.

Em resumo, alguns dos riscos relatados no novo estudo são provavelmente maiores do que os observados atualmente, ele sugeriu. Simplesmente, o Dr Pusztai concordou com os autores do estudo que o maior preditor de risco de recidiva à distância foi o estado do estágio tumoral e envolvimento dos linfonodos no diagnóstico. Tabela 1. Risco de recidiva à distância até 20 anos

Os autores do estudo afirmam, “O risco de recidiva à distância foi fortemente correlacionado com o estado original do TN”. Eles também relatam que o grau de tumor e o estado Ki-67 foram de valor preditivo independente moderado para recidiva e que o estado HER2 não foi preditivo (no entanto, apenas 2% das mulheres receberam trastuzumab).

Conversando com os pacientes

Dr Pusztai disse que os novos dados levantam “uma questão clínica premente: quem são os pacientes que realmente precisam de 10 anos de tratamento endócrino e que estão curados com 5 anos?”

Ele explicou que vários ensaios clínicos aleatórios demonstraram que 10 anos de terapia antiestrogênica adjuvante é mais eficaz do que 5 anos de terapia. Entretanto, “a melhora é pequena, com 2% a 3% menos recidivas à distância, e os custos e efeitos colaterais potenciais de tomar um comprimido por 10 anos não são desprezíveis”, observou ele. Testes de diagnóstico molecular “úteis”, incluindo o índice de câncer de mama e o ensaio Prosigna, agora podem ajudar a identificar pacientes que estão tanto em risco de recidiva quanto permanecem sensíveis ao endócrino e, portanto, se beneficiam de terapia endócrina prolongada, acrescentou ele.

Uma outra especialista que foi abordada para comentários, Virginia Kaklamani, MD, da Unitersity of Texas Health Science Center, San Antonio, disse que o novo estudo “muda a conversa com os pacientes.

“A terapia endócrina prolongada torna-se uma parte importante da discussão, dado o fato de que a recorrência após 5 anos é maior do que a recidiva durante os primeiros 5 anos”, disse ela ao Medscape Medical News.

Esta é uma referência ao fato de que o estudo analisou os riscos de recorrência e mortalidade específica da doença em incrementos de 5 anos. E para cada análise de subgrupo, o mesmo padrão foi visto: um aumento constante do risco associado ao longo do tempo, até 20 anos. Steven Vogl, MD, um médico particular em Nova York, disse que o estudo era “bom de se ter” e que ele olharia para ele “uma e outra vez” com os pacientes.

“O que é bom neste artigo é que eles lhe dão o que você precisa saber – o risco de metástases distantes e morte por câncer de mama”, disse ele ao Medscape Medical News.

Ele explicou que o câncer de mama só é mortal quando se espalha para órgãos vitais distantes. Overtudo, o risco de mortalidade por câncer de mama “parece idêntico à recidiva distante, exceto com porcentagens mais baixas em cada momento”, resumiu o Dr. Hayes. Tabela 2. Risco de mortalidade por câncer até 20 anos

A nova meta-análise tem várias limitações, incluindo que envolveu mulheres que estavam programadas para receber 5 anos de terapia endócrina – não as que a completaram. Em seis dos estudos que investigaram apenas tamoxifen, uma “minoria substancial” (11% a 31%) de mulheres não completou o tratamento.

Esse fato pode levar a maiores taxas de risco de recorrência no estudo, assim como 100% de conclusão levaria a menor risco.

No entanto, os autores também suspeitam que a taxa de recidiva à distância teria sido 5% a 10% maior se os dados não tivessem sido compactados por eventos de câncer de mama não relatados.

A equipe também não pôde “avaliar com confiabilidade” a relevância da quimioterapia para o prognóstico após o término do período de tratamento aos 20 anos. Eles reconheceram que o risco de recidiva após 5 anos pode ser menor para as mulheres que recebem quimioterapia contemporânea em comparação com o risco para as mulheres no estudo, ecoando os comentários do Dr. Pusztai.

O estudo foi financiado pela Cancer Research UK, a British Heart Foundation, e o Medical Research Council da Universidade de Oxford. O Dr. Pusztai trabalhou com a Biotheranostic para avaliar o uso do seu Índice de Câncer de Mama. O Dr Hayes, o Dr Kaklamani e o Dr Vogl não revelaram quaisquer relações financeiras relevantes.

N Engl J Med. Publicado online a 9 de Novembro de 2017. Resumo

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