Apesar da recente melhora no diagnóstico1 e estratégias terapêuticas,2 a endocardite infecciosa (EI) ainda está associada a alta mortalidade hospitalar, variando de 16% a 25%,3-5 e alta incidência de eventos embólicos (EE), variando de 13% a 49%.6 Estas amplas faixas de complicações ressaltam a heterogeneidade da doença e a necessidade crítica de estratificação de risco basal, a fim de focar o manejo agressivo em subgrupos de alto risco dos pacientes. Entretanto, estudos anteriores que tentaram identificar preditores basais de mortalidade5,7-14 e embolia8,10,13,15-19 levaram a resultados conflitantes. Em particular, apesar do papel-chave desempenhado pela ecocardiografia no diagnóstico de EI1, seu valor prognóstico tem sido questionado, especificamente o das características da vegetação, ou seja, comprimento e mobilidade da vegetação. Enquanto alguns autores relataram um risco aumentado de EE e/ou mortalidade em pacientes com vegetação grande e móvel,9,10,13,17-19 outros não encontraram tal correlação.8,11,14-16,20 Vários motivos podem explicar tais resultados conflitantes, incluindo o padrão de mudança da doença ao longo do tempo,4,21 o desenho retrospectivo de alguns estudos,5,7-9,11-16,21 o pequeno número de pacientes,8-11 a definição heterogênea de EI,8-12,18 a subutilização da ecocardiografia transesofágica (ETE),8,9,12,16 o que aumenta a sensibilidade da detecção da vegetação,2 e a inclusão do EE que ocorre antes da ecocardiografia em vez dos eventos pós-diagnósticos.10,15,19 Posteriormente, nenhuma concordância geral emerge das diretrizes atualmente disponíveis,22,23 que dão recomendações discordantes em relação às indicações cirúrgicas com base no comprimento da vegetação.

Para resolver essas questões, realizamos um grande estudo multicêntrico e prospectivo de pacientes com diagnóstico definitivo de EI pelos critérios diagnósticos atuais na era contemporânea, com uso sistemático do ETE, para avaliar o valor preditivo dos parâmetros clínicos e ecocardiográficos sobre o risco subsequente de embolia e morte. Hipotecamos que, além das variáveis clínicas e microbiológicas, a ecocardiografia fornece estratificação de risco basal precisa dos pacientes diagnosticados com EI.

Métodos

Amostra de Paciente

De janeiro de 1993 a março de 2003, todos os pacientes consecutivos admitidos em 4 centros europeus de referência com suspeita de diagnóstico de EI foram elegíveis para entrada no estudo (n=613). O único critério de exclusão foi o pacemaker IE (n=34). O consentimento livre e esclarecido por escrito foi obtido de todos os pacientes participantes, conforme requerido pelo comitê de revisão institucional sob um protocolo aprovado. A triagem mensal das bases de dados de ecocardiografia e microbiologia de todos os pacientes internados por suspeita de EI foi realizada por cada centro para garantir a obtenção de uma amostra consecutiva de todos os diagnósticos definidos. Hemoculturas, avaliação sorológica, ecocardiografia transtorácica (ETT), ETE e tomografia computadorizada cerebral e toracoabdominal foram sistematicamente realizadas em 48 horas após a admissão de todos os pacientes, exceto 7 pacientes, que foram submetidos à ecografia abdominal e nenhuma tomografia por insuficiência renal grave. Os pacientes com diagnóstico definitivo de EI de acordo com os critérios da Duke University1 formaram a coorte prospectiva final (n=384). A terapia antibiótica foi iniciada imediatamente após o diagnóstico.

Dados clínicos

Os seguintes parâmetros clínicos e biológicos foram coletados prospectivamente no diagnóstico e durante a internação: idade, sexo, febre (temperatura >38°C), doença cardíaca prévia, abuso de drogas intravenosas, infecção pelo HIV, diabetes, história de câncer, comorbidade,24 insuficiência cardíaca congestiva (ICC) moderada ou grave diagnosticada como previamente descrita,25 e creatinina sérica >2 mg/dL. A cirurgia precoce foi definida como troca ou correção valvar realizada durante o curso da terapia antibiótica.

Ecocardiografia

TTE e ETE foram realizadas em todos os casos, como previamente relatado,19 e foram revisadas por 2 ecocardiografistas experientes, cegos ao estado clínico dos pacientes. Os dados ecocardiográficos incluíram a presença, comprimento máximo e mobilidade da vegetação.19 Foram realizadas medidas do comprimento da vegetação em vários planos, sendo utilizado o comprimento máximo. Na presença de múltiplas vegetações, foi utilizado o maior comprimento para análise. A mobilidade foi avaliada com o uso de uma escala de 4 pontos,9 da seguinte forma: vegetação ausente, fixa, sem movimento independente detectável; vegetação baixa, com base fixa, mas com borda livre móvel; vegetação moderada, pedunculada, que permanece dentro da mesma câmara durante todo o ciclo cardíaco; e vegetação grave, prolapsada, que cruza o plano de coaptação das cúspides durante o ciclo cardíaco. Um abscesso foi definido como uma área ou massa espessada com aspecto ecogênico ou equolúcido heterogêneo.26 Regurgitações valvulares foram avaliadas de forma semi-quantitativa.27,28 Os dados ecocardiográficos foram armazenados eletronicamente e utilizados inalterados para análise posterior.

End Points

End points were embolic events that occurred before or after initiation of antibiotic therapy (total-EE), embolic events that occurred after initiation of antibiotic therapy (new-EE), and 1-year mortality. O diagnóstico de EE foi baseado em dados clínicos ou tomografias computadorizadas ou ambos. As tomografias, realizadas sistematicamente na entrada do estudo, foram subsequentemente repetidas se clinicamente indicadas. O diagnóstico específico de embolia cerebral foi eventualmente confirmado por um neurologista experiente durante o curso clínico, que desconhecia os achados microbiológicos e ecocardiográficos. Manifestações cutâneas e EE ocorridas após a cirurgia não foram incluídas. O resultado em 1 ano foi obtido através de contato com os médicos dos pacientes.

Análise estatística

Para variáveis discretas, a relação entre uma variável e um evento foi estudada através do teste χ2 ou do teste exato de Fisher (2 caudais) se a contagem esperada em qualquer célula foi <5. O teste Mann-Whitney foi usado para variáveis contínuas.

Para o ponto final do total-EE, a análise de regressão logística foi realizada com o uso de variáveis clínicas e microbiológicas como previamente definidas; entre as variáveis eco, o comprimento da vegetação e a mobilidade da vegetação não foram incluídos nesta análise porque estes 2 parâmetros definidos no eco índice e potencialmente evoluindo com o tempo não puderam ser usados como preditores de eventos passados. Variáveis significativamente associadas a este ponto final na análise de variável única (P<0,05) foram incluídas como preditores candidatos em uma análise de regressão logística ascendente em etapas.

Para o segundo ponto final do novo-EE, apenas as variáveis eco comprimento da vegetação e mobilidade da vegetação foram testadas como preditores potenciais, primeiro em uma análise de variável única e depois do ajuste para preditores de total-EE.

A sobrevivência de um ano foi estimada pelo método de Kaplan-Meier. As variáveis clínicas, microbiológicas e ecocardiográficas foram testadas como potenciais preditores de mortalidade de 1 ano com modelagem proporcional de risco de Cox. Variáveis com P<0,10 foram incluídas no modelo multivariável.

Análise da curva característica operacional (ROC) do receptor foi realizada para determinar o valor ótimo de corte do comprimento da vegetação que melhor previu os pontos finais. P<0,05 foi considerado significativo. Todas as análises foram realizadas com SPSS para Windows, versão 10.0.1999.Chicago (SPSS Inc).

Finalmente, a variabilidade interobservador foi boa tanto para o comprimento da vegetação (κ=0,8) quanto para a mobilidade (κ=0,75).

Resultados

Características do paciente na admissão

Dentre os 384 pacientes com diagnóstico definitivo de EI, 294 tinham 2 critérios clínicos maiores da Duke University, 89 tinham 1 critério maior e 3 menores, e apenas 1 paciente tinha 5 critérios menores. As características básicas dos pacientes são relatadas na Tabela 1, e os dados microbiológicos são relatados na Tabela 2.

Mean±SD idade foi de 57±17 anos (variação, 16 a 94 anos), e 26% dos pacientes tinham mais de 70 anos. Noventa e oito pacientes (25%) apresentavam ICC moderada ou grave na admissão e 103 pacientes (26,8%) já tinham tido EE, incluindo AVC em 46 pacientes (12%). Uma vegetação foi identificada pelo ETE em 320 pacientes (83%), mas em apenas 192 pacientes (50%) pelo ETE. Um abscesso foi identificado pelo ETE em 94 pacientes (24%), e uma nova regurgitação moderada a grave foi identificada em 209 (54%).

Indicações para Cirurgia

A cirurgia precoce foi realizada em 201 pacientes (52,3%) com tempo médio de 12 dias (variação, 0 a 50) após a instituição do tratamento antibiótico. Cento e nove pacientes (28,4%) foram operados em caráter de urgência, <15 dias após o diagnóstico e o início da antibioticoterapia, 60 (15,6%) entre 15 e 30 dias, e 32 (8,3%) após 30 dias. As indicações para cirurgia incluíram ICC moderada ou grave em 72 casos, vegetação persistente após embolização sistêmica em 56 casos, formação de abscesso em 77 casos, regurgitação aórtica ou mitral aguda grave sem ICC em 29 casos e EI protético precoce em 9 casos. Quarenta e três pacientes com ICC moderada ou grave ou abscesso ou ambos não foram operados devido à comorbidade grave em 41 e recusa em 2. O tempo médio de internação hospitalar foi de 43 dias (variação, 0 a 167).

Risco simbólico

Total Embolic Events

Embolic Events During Antibiotic Therapy

Por análise uni-variável, o comprimento da vegetação foi preditivo de novo-EE (P<0,001). O comprimento da vegetação (mediana) foi maior nos pacientes com novo-EE do que naqueles sem (15,5 mm versus 9 mm , respectivamente; P<0,001). Um limiar de comprimento da vegetação de 10 mm foi identificado como tendo o maior valor preditivo para o novo-EE pela análise da curva ROC. New-EE ocorreu mais frequentemente em pacientes com comprimento de vegetação >10 mm do que naqueles com comprimento de vegetação ≤10 mm (13,7% versus 1% ; P<0,001). New-EE também foram mais freqüentes entre 117 pacientes com mobilidade vegetal severa (16,2% versus 3,4% ; P<0,001). Por outro lado, o new-EE ocorreu em apenas 2 pacientes com ambos os comprimentos vegetais <10 mm e sem mobilidade severa. Após o ajuste para os 2 preditores multivariados do total-EE, ou seja, S aureus e S bovis, o comprimento da vegetação >10 mm e a mobilidade severa da vegetação permaneceram os únicos preditores do novo-EE (Tabela 3).

No subgrupo de 14 pacientes com nova embolia cerebral, o comprimento da vegetação foi >10 mm em todos os 14 pacientes. Nesses pacientes, a mobilidade da vegetação foi grave em 12 pacientes.

Mortalidade

Incidência e Causas de Morte

Uma mortalidade anual foi de 20,6%. Trinta e sete pacientes (9,6%) morreram durante sua internação hospitalar, com tempo médio de 16 dias (variação de 0 a 73) após a instituição da antibioticoterapia. As causas de óbito foram ICC grave (10 casos), falência de múltiplos órgãos (9 casos), embolia cerebral (9 casos), choque séptico (6 casos), hemorragia cerebral (3 casos), bloqueio atrioventricular (1 caso) e infarto do miocárdio (1 caso). Quarenta e dois pacientes morreram após a demissão. A causa de morte tardia foi consequência direta das lesões cardíacas induzidas pelo EI em 26 pacientes (regurgitação valvar grave em 21 e disfunção ventricular esquerda pós-operatória em 5). Nos 16 pacientes restantes, a causa de morte tardia não foi diretamente relacionada a lesões cardíacas, incluindo acidente vascular cerebral em 2 pacientes, infarto do miocárdio em 1, recidiva do EI em 1, causa não cardíaca em 8 e desconhecida em 4,

Entre os 114 pacientes com comprimento de vegetação >15 mm, 75 tinham pelo menos 1 indicação clínica padrão para cirurgia (ICC, n=35; regurgitação aórtica grave aguda sem ICC, n=24; abscesso, n=28; embolia recorrente apesar da terapia antibiótica apropriada, n=18; EI da válvula protética com vazamento paravalvar, n=9).

Risco de Embolia e Morte na Endocardite da Válvula Nativa Versus

Risco simbólico

New-EE foram observados em 22 (7,5%) entre os 293 pacientes com EI valvar nativa e em 6 (6,5%) entre os 91 pacientes com EI valvar protética. O comprimento e a mobilidade da vegetação permaneceram como preditores de EI novo no subgrupo EI valvar nativa (comprimento da vegetação >10 mm e mobilidade da vegetação severa), mas não no subgrupo EI protético valvar.

Mortalidade

Discussão

O presente estudo mostra que a ecocardiografia, realizada precocemente no curso do EI, tem um forte valor prognóstico. Além das características clínicas e microbiológicas de base, a avaliação das características da vegetação (comprimento e mobilidade) permite identificar os pacientes com maior risco de novos EI e morte.

Risco simbólico no EI

Embolismo representa uma das complicações mais frequentes e graves do EI e tem sido relatada a ocorrência de 13% a 49% com o EI.6 Se o risco total de embolia associada ao EI for muito alto, o risco de ocorrência de nova embolia após o início da terapia é muito menor, de 6% a 21% nas séries anteriores10,17,19,29 e 7,3% nas séries atuais. O risco de embolia parece particularmente alto durante as duas primeiras semanas após o diagnóstico,8 e este ponto foi confirmado pelo presente estudo porque 71,4% dos novos EI ocorreram durante os primeiros 15 dias após o diagnóstico.

O papel exato da ecocardiografia na previsão de embolia tem sido amplamente debatido,8,10,13,15-19 e estudos passados deram resultados conflitantes. As causas para estas discrepâncias são bem conhecidas. As limitações de estudos passados incluem o tamanho pequeno da amostra,8-11 o uso de TTE sozinho,8,9,12,16 a inclusão de EE ocorrendo antes da ecocardiografia,10,15,19 e a má padronização dos critérios diagnósticos. O presente estudo supera todas essas limitações porque incluiu prospectivamente uma grande coorte de pacientes com EE definitivo de acordo com os critérios da Duke University, com atenção especial para os novos EE. Além disso, este é o maior estudo em que as características da vegetação foram coletadas prospectivamente e o EIE foi sistematicamente realizado. O principal resultado é que as características ecocardiográficas da vegetação estão claramente associadas com o risco embólico. Em um estudo anterior de nosso centro,19 178 pacientes com EI foram incluídos e foi encontrada uma correlação significativa entre EE e tamanho e mobilidade da vegetação. Entretanto, uma limitação deste estudo foi a inclusão de pacientes com EE prévio e o número relativamente pequeno de novos-EE. O presente grande estudo multicêntrico foi iniciado para superar essas limitações e nos permitiu tanto incluir um número maior de pacientes quanto analisar um número mais significativo de novos-EE. Os resultados do presente estudo confirmam que grandes vegetações >10 mm ou mobilidade vegetal severa ou ambas estão associadas a um risco embólico aumentado. Por outro lado, novos-EE foram pouco frequentes em um subgrupo de baixo risco de pacientes com comprimento de vegetação <10 mm e sem mobilidade severa.

Preditores diferentes das características da vegetação foram identificados por vários estudos. Por exemplo, anticorpos antifosfolípidos, parâmetros de coagulação e ativação de células endoteliais foram associados a um risco embólico aumentado.30 Fatores bacteriológicos e localização de EI também foram previamente relatados para influenciar a incidência de EE. Por exemplo, S aureus31 e S bovis32 têm sido associados a um aumento do risco de embolia. Em nosso estudo, a infecção por S aureus e S bovis foi associada a um risco aumentado de EI total. Entretanto, em relação à ocorrência de novo-EE, o comprimento e a mobilidade da vegetação continuaram sendo os únicos preditores após o ajuste para essas variáveis microbiológicas. Finalmente, nosso estudo não confirmou a maior incidência previamente relatada de EE na EI mitral.2,10

Mortalidade

Mortalidade ainda é alta na EI, embora tenha diminuído nos últimos anos.11,13,21 A baixa taxa de mortalidade observada em nosso estudo pode estar relacionada a uma abordagem cirúrgica mais agressiva33 (28,4% de todos os pacientes foram operados antes do 15º dia de antibioticoterapia) e a uma menor incidência de S aureus IE em comparação com os estudos americanos mais recentes.20,21 Além disso, uma alta incidência de S bovis IE foi observada em nosso estudo, e o IE causado por este microorganismo tem sido associado a um bom prognóstico.4

Mortalidade no IE pode estar relacionado a fatores relacionados ao paciente ou a fatores relacionados à doença, sendo o primeiro potencialmente evitável. Assim, a identificação dos fatores associados ao aumento da mortalidade é um desafio crucial, pois permitirá a identificação de pacientes de alto risco em que uma estratégia agressiva será potencialmente útil.

Marcadores transversais foram previamente identificados em estudos anteriores, incluindo idade,34 ocorrência de complicações, infecção estafilocócica e EI protético valvar.2 Outros estudos encontraram resultados diferentes; por exemplo, Netzer et al5 descobriram que apenas sintomas neurológicos, artralgia e perda de peso foram preditores independentes de mortalidade, e Wallace et al7 descobriram que índices clínicos como contagem anormal de células brancas, concentração sérica de albumina, concentração sérica de creatinina ou vegetação visível foram os melhores preditores de mau prognóstico. O estudo mais abrangente foi publicado recentemente por Hasbun et al.14 Eles estudaram a mortalidade de 6 meses em uma série de 513 pacientes com EI complicada. Eles descobriram que comorbidade, estado mental anormal, insuficiência cardíaca moderada a grave, infecção estafilocócica e terapia médica foram preditores independentes de mortalidade. Nessas séries, a presença de vegetação não foi associada ao aumento da mortalidade, mas o tamanho e a mobilidade da vegetação não foram especificamente analisados. Além disso, a presença de vegetação foi considerada um critério para “EI complicado” neste estudo, e apenas pacientes com EI complicado foram incluídos; assim, alguns pacientes sem vegetação provavelmente não foram incluídos, e isso pode explicar porque a presença de vegetação não predisse a mortalidade neste estudo. Da mesma forma, no recente estudo de Chu et al,20 achados ecocardiográficos precoces não foram preditivos de morte, mas neste relato, que incluiu diagnóstico possível e definitivo de EI, ETE foi realizado em apenas 66% dos pacientes, e dados sobre tamanho da vegetação não foram coletados prospectivamente.

Em nosso estudo vários fatores foram associados a um mau prognóstico, incluindo idade, sexo feminino, creatinina sérica, S aureus e CHF moderada ou grave. Mais importante, encontramos também o comprimento da vegetação >15 mm como preditor de mortalidade de 1 ano, mesmo após ajuste para os outros preditores e comorbidade. Séries mais antigas falharam em dar um valor prognóstico à presença ou ao tamanho da vegetação, provavelmente devido ao pequeno número de pacientes estudados ou apenas ao uso de TTE.8,11,16 Entretanto, nossos resultados estão de acordo com a recente série de Cabell et al,13 que encontraram uma relação direta entre o tamanho da vegetação e a mortalidade aos 30 dias e 1 ano. Finalmente, o fato de vegetações muito grandes terem sido independentemente associadas a um pior prognóstico não é surpreendente, pois esta característica está freqüentemente associada à destruição valvar grave e a um alto risco embólico. Curiosamente, entre os pacientes com comprimento de vegetação >15 mm, 34% não tinham outra indicação para cirurgia e teriam sido identificados como pacientes de alto risco pela ecocardiografia antes que as indicações padrão para cirurgia fossem atendidas.

Limitações do estudo

Este estudo tem várias limitações. Primeiro, foi submetido a um viés de referência porque foi realizado em centros de referência. A política de cirurgia precoce destes centros poderia ter reduzido a incidência de novos-EE. Além disso, uma tomografia computadorizada repetida não foi realizada sistematicamente após a antibioticoterapia em todos os pacientes, e portanto a incidência exata de novo EE silencioso pode ter sido subestimada. Além disso, a incidência de EE foi baixa no subgrupo de pacientes com EI protético valvar, e portanto nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada quanto ao valor do ETE na previsão de EE neste subgrupo em particular.

A taxa de hemoculturas negativas foi relativamente alta em nosso estudo. As causas para hemoculturas negativas podem incluir antibioticoterapia prévia e uma incidência relativamente alta de endocardite por febre Q em nossos países, como relatado anteriormente.35 É nossa política realizar uma avaliação sorológica sistemática de múltiplos microorganismos em caso de suspeita de EI, permitindo identificar uma alta taxa de microorganismos “atípicos” (Coxiella burnetii, espécie Bartonella, espécie Mycoplasma) consistente com EI e não identificada por hemoculturas.

Conclusão

A ecocardiografia tem um forte valor preditivo no EI. Independentemente de outras características da linha de base, o comprimento da vegetação tem grandes implicações prognósticas ao prever tanto o EE sob terapia antibiótica como a mortalidade. Assim, a medida do comprimento da vegetação no momento do diagnóstico do EI é fortemente recomendada como parte da estratificação inicial do risco. Pacientes com as maiores vegetações devem ser considerados de alto risco para complicações graves subseqüentes. Se uma estratégia terapêutica mais agressiva (ou seja, cirurgia precoce) é necessária nesses pacientes requer mais estudos prospectivos.

Pés