Atualizado: Março, 2019
Atualizado: Maio de 2013
Apresentadoriginalmente: Outubro de 2007
Revisado por: Mario Sánchez-Borges, MD

Mertes Paul Michel, MD, PhD. Pôle Anesthésie, Réanimations Chirurgicales, SAMU, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, França (Prof. Mertes é o autor correspondente)

Demoly Pascal, MD, PhD. Hospital Universitário de Montpellier, Département de Pneumologie, INSERM U657, Hôpital Arnaud de Villeneuve, França

Stenger Rodolphe, Hospital Universitário de Strasbourg, Service d’Allergologie, Nouvel Hôpital Civil, França

>

>

Anesthesia representa uma situação farmacologicamente única, durante o qual os pacientes são expostos a múltiplas substâncias estranhas, incluindo anestésicos, analgésicos, antibióticos, anti-sépticos, produtos sanguíneos, heparina, polipéptidos e expansores de volume intravascular, que podem produzir reacções de hipersensibilidade imediata ou anafilaxia.

Desde que não existam estratégias terapêuticas preemptivas, tanto a vigilância dos médicos assistentes para reconhecer e tratar rapidamente estas reacções e as investigações alergológicas subsequentes para identificar o agente ofensor e prevenir recidivas, são de importância crítica.

Epidemiologia

Reacções de hipersensibilidade imediata podem ser mediadas imunes (alérgicas) ou não imunes (reacções pseudoalérgicas ou anafilactóides)1. Elas têm sido reconhecidas como uma das causas mais comuns de morbidade e morte na prática anestesiológica.

Variações transversais têm sido relatadas quanto à incidência dessas reações entre países, provavelmente refletindo diferenças na prática clínica e nos sistemas de relato, mas também devido à possível influência de múltiplos fatores ambientais2,3.

No entanto, nas últimas décadas, uma política de longo prazo de investigação clínica e/ou biológica sistemática das reações de hipersensibilidade imediata realizada na França, Reino Unido, Nova Zelândia e Austrália, Dinamarca e Noruega tem produzido uma visão relativamente coerente da epidemiologia dessas reações.

A incidência estimada de reacções de hipersensibilidade imediata de todos os mecanismos varia de um em cada 1.250 a 10.000 anestésicos4,

Na maioria das séries, as reacções alérgicas representam pelo menos 60% de todas as reacções de hipersensibilidade observadas dentro do período perioperatório. Recentemente, uma análise combinada de 3 bases de dados francesas diferentes, usando um método de captura-recaptura, permitiu uma estimativa nacional da incidência de reações alérgicas imediatas mediadas por IgE que ocorrem durante a anestesia, estratificadas de acordo com sexo, idade e substância causal. Este relatório confirmou a opinião geral de que as reacções alérgicas de hipersensibilidade imediata são largamente subreportadas, sendo a incidência de reacções alérgicas estimada em 100,6 por milhão de procedimentos5. Uma predominância feminina significativa também é geralmente observada, com a incidência estimada atingindo 154,9 (117,2-193,1). A taxa de mortalidade esperada varia entre 3 a 9%, enquanto a morbidade geral permanece desconhecida6, 7,

PATHOPHYSIOLOGY

IAFILaxia mediada por IgE

Estudos de estrutura-actividade destinados a explorar a base molecular da ligação específica de agentes de bloqueio neuromuscular com IgE estabeleceram que os iões de amónio quaternário e terciário foram o principal componente dos sítios alergénicos dos fármacos reactivos 8.

No entanto, foram observadas diferenças quanto ao risco de reacções alérgicas com os diferentes NMBAs. Além disso, a sensibilização cruzada entre os diferentes agentes tem sido relatada como freqüente, mas não constante, variando entre 60 e 70 % dos pacientes alérgicos a agentes bloqueadores neuromusculares. Os padrões de reactividade cruzada variam consideravelmente entre os doentes. A reactividade cruzada a todos os NMBAs é relativamente invulgar, mas parece ser mais frequente com os agentes de bloqueio neuromuscular derivados de aminossoros do que com os agentes de bloqueio neuromuscular derivados de benzilisoquinolina4, 9,

Para explicar estas diferenças tem sido sugerido que a flexibilidade da cadeia entre os iões de amónio, bem como a distância entre os iões de amónio substituídos, pode ser importante durante a fase de elicitação das reacções mediadas por IgE. Moléculas flexíveis, como a succinilcolina, foram consideradas mais potentes em estimular células sensibilizadas do que moléculas mais rígidas. Outra hipótese possível é que o determinante antigênico pode se estender para a parte adjacente da molécula. Os anticorpos IgE também poderiam ser complementares a outras estruturas além do grupo amônio.

Este pode ser o caso dos grupos propenil amônio presentes no rocurônio e alcurônio4, 9. Epitopos diferentes da amônia têm sido implicados na anafilaxia mediada por IgE para outros anestésicos gerais. Dois determinantes antigênicos foram identificados na molécula de thiopentone. Estes são os grupos secundários de pentil e etilo ligados na posição 5 do núcleo do anel de pirimidina e a região do tiol, no lado oposto. Foi encontrado IgE reativo a tiopentona nos soros de alguns sujeitos alérgicos a relaxantes musculares, mas não a tiopentona. Os determinantes antigénicos no propofol são os dois grupos isopropílicos. O determinante antigénico sobre a morfina compreende o metil-substituto ligado ao N-atom e o anel ciclohexenil com um grupo hidroxil no carbono-6. A reactividade cruzada entre morfina, codeína e outros narcóticos tem sido relatada.

Anafilaxia não-alérgica

Os mecanismos precisos das reacções não imuno-mediadas continuam a ser difíceis de estabelecer. São geralmente considerados como resultantes de uma estimulação farmacológica direta de mastócitos e basófilos, causando liberação de mediadores inflamatórios. Entretanto, outros mecanismos podem estar envolvidos 10,11. A anafilaxia não-alérgica não envolve um mecanismo imunológico e, portanto, o contato prévio com a substância responsável não é necessário. A liberação inespecífica de histamina pode ser facilitada pela presença de uma doença atópica ou pela velocidade com que o produto é injetado. Os sintomas em resposta a uma libertação não específica de histamina são geralmente menos graves do que quando se trata de uma reacção alérgica.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A manifestações clínicas mostram variações de intensidade impressionantes em diferentes pacientes (Tabela 1). O início e a gravidade da reação estão relacionados aos efeitos específicos dos órgãos finais do mediador. A diferença entre reacções imunes ou não imunes não pode ser feita apenas por razões clínicas. O desafio antigênico em um indivíduo sensibilizado geralmente produz manifestações clínicas imediatas de anafilaxia, mas o início pode ser retardado especialmente quando se trata de corantes.

Quadro 1: Grau de gravidade para quantificação de reações de hipersensibilidade imediata

Reações anafiláticas geralmente envolvem a pele, os sistemas cardiovascular e respiratório e praticamente qualquer sistema, incluindo os sistemas gastrointestinal, nervoso central e geniturinário. Contudo, estas características podem ocorrer como uma única condição. Portanto, uma reação anafilática restrita a um único sintoma clínico (por exemplo, broncoespasmo, taquicardia) pode facilmente ser mal diagnosticada porque muitas outras condições patofisiológicas podem ter manifestações clínicas idênticas. Sob tais circunstâncias, na ausência de avaliação alergológica apropriada, a reexposição subsequente pode ter consequências graves ou mesmo letais.

Existe uma grande variedade de gravidade da reacção e capacidade de resposta ao tratamento. Os pilares do tratamento são a epinefrina e a terapia com fluidos12. Nas reações de grau I, a melhora espontânea pode ocorrer sem qualquer tratamento específico. Em casos mais graves, a reação anafilática deve ser tratada com doses apropriadas de epinefrina e infusão de líquidos com base na sua gravidade e na resposta clínica.

O uso de uma grande diversidade de vasopressores e inotropos como noradrenalina, vasopressina, azul de metileno ou glucagon tem sido proposto quando a reanimação inicial com epinefrina e líquidos não é bem sucedida13.

Relatos de casos recentes sugerem que a administração de sugammadex, uma gama-ciclodextrina quimicamente modificada usada para reversão rápida do bloqueio neuromuscular induzido por rocurônio, pode ser útil na mitigação da anafilaxia induzida por rocurônio14, 15. Entretanto, várias objeções teóricas e experimentais à probabilidade de um agente ligante alérgeno ser capaz de atenuar a cascata imunológica da anafilaxia têm sido levantadas16-18. Pelo contrário, reações alérgicas ao sugammadex também têm sido relatadas19,

Se a eficácia do sugammadex for confirmada, a possibilidade de encapsular e remover outros medicamentos alergênicos deve ser considerada como uma nova abordagem terapêutica em casos de anafilaxia intratável.

SUBSTÂNCIAS RESPONSÁVEIS

Substâncias responsáveis pela anafilaxia mediada por IgE.

Todos os agentes utilizados durante o período perioperatório podem estar envolvidos. Os agentes bloqueadores neuromusculares (NMBAs) representam as substâncias mais frequentemente incriminadas, variando de 50 a 70% 2. Entre os NMBAs, as seguintes substâncias têm sido incriminadas, em ordem decrescente de importância: suxametônio, vecurônio, atracurium, pancurônio, rocurônio, mivacúrio e cisatracurium.

Quando se interpreta estes dados, é necessário, no entanto, levar em conta as participações de mercado destes medicamentos. Se se expressar o número de reações observadas em termos do número de indivíduos expostos aos NMBAs, os fármacos podem ser divididos em 3 grupos: aqueles associados a uma alta frequência de reações alérgicas, incluindo suxametônio e rocurônio; aqueles associados a uma frequência intermediária de alergia, incluindo vecurônio e pancurônio; e aqueles associados a uma baixa frequência de alergia, incluindo atracurium, mivacurium e cisatracurium.

A frequência das reacções alérgicas ao látex depende em grande parte da política de prevenção local aplicada em cada instituição. As reações envolvendo antibióticos aumentaram rapidamente na última década, refletindo a crescente prevalência de alergia a esses medicamentos na população em geral, bem como o aumento do seu uso na profilaxia perioperatória com antibióticos. Agentes hipnóticos, opióides, colóides, aprotinina, protamina são menos frequentemente incriminados, enquanto casos envolvendo corantes, clorexidina, têm sido relatados com frequência crescente. A alergia a anestésicos locais é raramente relatada.

Substâncias responsáveis pela anafilaxia não-alérgica

É difícil identificar definitivamente as drogas responsáveis por reações não mediadas por IgE porque não há testes específicos disponíveis. Entre os NMBAs, atracurium e mivacurium são drogas liberadoras de histamina, enquanto cisatracurium parece ser praticamente desprovido de efeitos liberadores de histamina nas doses usualmente administradas. A liberação inespecífica de histamina tem sido observada com tiopental, morfina e vancomicina em resposta à injeção rápida de altas concentrações destas substâncias. Um número aumentado de reações envolvendo antiinflamatórios não-esteróides (AINEs) usados durante a analgesia multimodal também foi relatado.

FATORES DE RISCO

Sexo e idade

Uma predominância feminina significativa tem sido relatada em todas as séries. Entretanto, em crianças, as várias substâncias incriminadas diferem significativamente daquelas para pacientes adultos, com uma relação sexo/razão de 15. Isto fornece uma hipótese muito atraente para explicar a predominância do sexo feminino em adultos. A incidência semelhante de reações alérgicas e não alérgicas segundo o sexo antes da adolescência sugere fortemente um papel para os hormônios sexuais no aumento das reações de hipersensibilidade imediata a compostos de baixo peso molecular observados em mulheres após a puberdade.

Atopia

Atopia tem sido considerada há muito tempo como um fator de risco para a sensibilização a relaxantes musculares, à luz do alto número de pacientes atópicos encontrados em estudos iniciais de choque anafilático durante a anestesia. Entretanto, ao investigar atopia como um fator de risco usando testes imunológicos específicos, ela não parece ser um fator de risco significativo para a sensibilidade dos relaxantes musculares. Entretanto, deve-se ter em mente que os basófilos de pacientes atópicos liberam histamina mais prontamente. Portanto, pode ser um fator de risco para a liberação de histamina no caso da administração de drogas liberadoras de histamina conhecidas. Além disso, os doentes atópicos com asma ou rinite alérgica aos pólenes das gramíneas ou ervas daninhas podem ter uma sensibilidade cruzada ao látex, e um número significativo de doentes atópicos é relatado em séries que examinam a sensibilização ao látex. Portanto, a atopia é geralmente considerada como um factor de risco para reacções alérgicas peranestésicas ao látex.

Alergia a drogas e alergias alimentares

As alergias a drogas não relacionadas com anestesia não são factores de risco para anafilaxia. Pelo contrário, qualquer reacção de risco de vida inexplicável durante uma anestesia anterior pode ser uma reacção alérgica, e como tal é um factor de risco importante para outra reacção se o medicamento responsável for administrado de novo.

Alergias alimentares não foram reconhecidas como um factor de risco, com excepção dos doentes alérgicos a fruta tropical (especialmente abacate, banana e kiwi) devido à alergia cruzada com látex.

Factores ambientais

Mais de metade dos doentes que têm reacções anafiláticas perioperatórias aos NMBAs nunca tinham recebido NMBAs9 anteriormente. Isto sugere uma possível reação cruzada com anticorpos IgE gerados por contato prévio com produtos químicos aparentemente não relacionados. Esta é uma hipótese particularmente atractiva nos casos em que os doentes reagem a epitopos relativamente pequenos e omnipresentes, tais como um grupo de amónio substituído. Na verdade, essas estruturas ocorrem amplamente em muitos medicamentos, mas também em alimentos, cosméticos, desinfetantes e materiais industriais. Assim, parece haver uma ampla oportunidade para indivíduos sensíveis entrarem em contato e sintetizarem anticorpos IgE para esses determinantes antigênicos incomuns, e anteriormente insuspeitos. Entretanto, a hipótese da teoria da sensibilização ambiental permanece ainda não comprovada9,

Recentemente, Florvaag et al. apontaram que a anafilaxia para NMBA era 6 vezes mais comum na Noruega do que na Suécia. Eles sugeriram que esta diferença poderia ser devida a diferenças na sensibilização pré-operatória em relação ao consumo de folcodina3. Eles relataram que durante os anos 70 e 80 o xarope para tosse contendo este medicamento estava disponível na Suécia, enquanto os anticorpos IgE para a folcodina estavam presentes em 5 a 6% dos soros coletados durante o mesmo período de tempo. Nenhum soro positivo foi encontrado desde 2005, após a sua retirada do mercado. Eles também relataram que o número de casos de anafilaxia a NMBAs foi alto na década de 1970 na Suécia, enquanto nenhum caso foi relatado após 1990.

Demonstraram mais tarde que a exposição a folcodina em pacientes que experimentaram uma reação alérgica a um NMBA foi responsável por um aumento significativo de IgEs específicos a NMBAs em pacientes que experimentaram uma reação alérgica a um desses medicamentos. Isto levou à hipótese de que a exposição à folcodina poderia levar à sensibilização às IgEs para esta droga e outros íons de amônio quaternário ou aumentar o título de IgEs específicas para íons de amônio quaternário e, assim, aumentar o risco de reação alérgica a NMBAs. Esta hipótese foi ainda apoiada pelos resultados de um estudo internacional de prevalência, mostrando uma associação estatisticamente significativa entre o consumo de folcodina e a prevalência de sensibilização à IgE para este fármaco e para a succinilcolina. No entanto, os resultados também indicam que outras substâncias, ainda desconhecidas, podem estar envolvidas na sensibilização aos IgE em relação aos NMBAs. A retirada da folcodina do mercado norueguês resultou na diminuição das IgEs para iões de amónio quaternário na população e no número de relatos de reacções alérgicas à NMBA20. Esses resultados apóiam fortemente a necessidade de mais estudos epidemiológicos destinados a investigar a possível ligação entre exposição à folcodina e reações de hipersensibilidade a NMBAs.

DIAGNÓSTICO DE UMA REACÇÃO PERIOPERATIVA ANAPILÁTICA

Ainda suspeita de reação de hipersensibilidade durante a anestesia deve ser investigada extensivamente usando testes combinados pré e pós-operatórios. É importante confirmar a natureza da reação, identificar o fármaco responsável, detectar possível reatividade cruzada em casos de anafilaxia a um agente bloqueador neuromuscular e fornecer recomendações para futuros procedimentos anestésicos. Sempre que possível, a confirmação do alergénio incriminado deve ser baseada na avaliação imunológica utilizando mais do que um teste. No caso de discrepâncias entre os diferentes testes, é defendido um composto alternativo completamente negativo.

A estratégia diagnóstica é baseada em um histórico detalhado incluindo morbidade concorrente, histórico anestésico anterior e quaisquer alergias conhecidas, e em uma série de investigações realizadas tanto imediatamente quanto 4 a 6 semanas depois.

Investigações imediatas

Investigações imediatas incluem determinações de triptase circulatória e histamina plasmática, e ensaios específicos de IgE.

A probabilidade de os sintomas estarem ligados a uma reacção de hipersensibilidade imediata é aumentada na presença de níveis elevados de marcadores como a triptase sérica e a histamina plasmática. No entanto, os níveis normais não excluem absolutamente o diagnóstico. Níveis elevados de triptase sugerem fortemente um mecanismo imunológico.

A busca de IgE específico no soro é baseada principalmente em íons de amônio quaternário (refletindo IgE para agentes bloqueadores neuromusculares), tiopental, látex, clorexidina, e ocasionalmente ß-lactams, de acordo com os medicamentos administrados ao paciente. Os ensaios podem alternativamente ser realizados no momento da reacção, ou no momento da investigação tardia do teste cutâneo.

No caso de uma reacção finalmente fatal, as amostras de sangue colhidas para a determinação da triptase e IgE específica associada com o alergénio suspeito devem ser colhidas de preferência antes de abandonar a ressuscitação e não após a morte. A amostragem deve ser da área femoral.

Exames secundários

Testes da pele

Testes da pele realizados 4 a 6 semanas após uma reacção, combinados com a história, continuam a ser a base do diagnóstico de uma reacção mediada por IgE. Se necessário, os testes cutâneos podem ser realizados mais cedo, mas se os resultados forem negativos, necessitarão de confirmação posterior. Devem ser realizados, quando disponíveis, com todos os medicamentos utilizados no procedimento anestésico, bem como com o látex e quaisquer outros medicamentos ou produtos administrados durante a anestesia, com excepção dos agentes administrados por inalação. Aconselha-se a realização de testes de punção cutânea (SPT) e intradérmicos (IDT) com diluições de preparados de fármacos disponíveis comercialmente. Embora altamente fiáveis, os testes cutâneos não são infalíveis. Foram definidos procedimentos e diluições padronizados para a maioria dos agentes testados de forma a evitar resultados falso-positivos (Tabela 2)12. Os testes de controlo com soro fisiológico (controlo negativo) e codeína (controlo positivo) devem acompanhar os testes cutâneos. Os testes cutâneos são interpretados após 15 a 20 minutos. Um teste de picada é considerado positivo quando o diâmetro do soro é pelo menos igual à metade do produzido pelo teste de controlo positivo e pelo menos 3 mm maior do que o controlo negativo. Os testes intradérmicos são considerados positivos quando o diâmetro do soro é o dobro ou mais do diâmetro do soro de injeção.

Tabela 2: Concentrações de agentes anestésicos normalmente não reativos na prática dos testes cutâneos.

A sensibilidade estimada dos testes cutâneos para relaxantes musculares é de aproximadamente 94 a 97 %. A sensibilidade dos testes cutâneos para outras substâncias varia. É ideal para gelatinas sintéticas, mas pobre para barbitúricos, opiáceos e benzodiazepinas. A sensibilização ao látex deve ser investigada através de testes de picadas. Tanto os testes de picada como os intradérmicos têm sido propostos na literatura para o diagnóstico de sensibilização a corantes azuis. Entretanto, testes de picar falsos negativos foram ocasionalmente relatados.

Outros testes

Citometria de fluxo

O diagnóstico de alergia assistida por fluxo baseia-se na quantificação de mudanças na expressão de marcadores de ativação basofílica após desafio com um alergênio específico usando anticorpos específicos conjugados com um fluorocromo ou um corante. Esta técnica foi clinicamente validada para várias alergias clássicas mediadas por IgE, incluindo alergias inalatórias de interior e exterior, alergias alimentares primárias e secundárias, alergia ao látex de borracha natural, alergia ao veneno do himenóptero e algumas alergias a medicamentos. Embora não permita diferenciar a activação do basófilo dependente e independente de IgE, prevê-se que possa constituir uma ferramenta única no diagnóstico de reacções de hipersensibilidade independentes de IgE, bem como para o diagnóstico de anafilaxia mediada por IgE, quando não estiver disponível um ensaio específico de IgE.

Testes de desafio

Indicações para estes testes são limitadas. Estão restritos aos anestésicos locais, ß-lactâmicos e látex. Eles só devem ser realizados em caso de testes cutâneos negativos. Os anestésicos locais podem ser testados por injecção subcutânea de 0,5 a 2 mL de solução anestésica não diluída (sem epinefrina). O teste é considerado negativo se nenhuma reação adversa ocorrer dentro de 30 minutos após a injeção. Os testes de provocação oral são úteis para o diagnóstico de hipersensibilidade ao beta-lactam.

Triagem pré-operatória

Atualmente, não há dados disponíveis para confirmar o valor preditivo dos testes cutâneos para reações anafiláticas, portanto não é recomendada a triagem sistemática da população em geral, exceto para pacientes em grupos de risco reconhecidos. Os grupos de risco foram identificados da seguinte forma: (i) doentes que tiveram uma reacção inexplicada a um alergénio não identificado durante a anestesia anterior, (ii) indivíduos que se sabe serem alérgicos a classes de medicamentos que serão utilizados durante o período anestésico e doentes com risco de alergia ao látex.

Conselho aos pacientes

Desde que o objectivo das investigações é identificar o fármaco ou substância responsável e o mecanismo por detrás da reacção, de modo a tornar a anestesia subsequente tão segura quanto possível, é altamente desejável uma colaboração estreita entre o alergologista e o anestesista. Em vista da constante evolução das práticas de anestesiologia e da relativa complexidade da investigação das alergias, deve-se promover o estabelecimento de centros especializados em alergo-anestesia. Ao final do trabalho alérgico, o paciente deve ser alertado contra qualquer substância que tenha dado positivo no teste, e deve ser emitido um cartão ou pulseira de alerta. Uma carta detalhada contendo informações sobre a reação, sobre os medicamentos administrados, sobre os resultados das investigações de acompanhamento e conselhos para anestésicos futuros deve ser enviada ao paciente, ao anestesista encaminhado e ao clínico geral do paciente.

CONCLUSÃO

Allergy to anesthetics continua sendo uma importante causa de morbidade e mortalidade durante a anestesia. As NMBAs são as drogas mais frequentemente incriminadas, embora outras drogas usadas durante o período perioperatório possam estar envolvidas. Qualquer suspeita de reação de hipersensibilidade deve ser amplamente investigada usando testes combinados peri- e pós-operatórios, de acordo com diretrizes bem estabelecidas.

1. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, et al. Nomenclatura revisada para alergia para uso global: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, Outubro de 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:832-6.
2. Mertes PM, Demoly P, Malinovsky JM. Reações de hipersensibilidade no ambiente anestésico/reações alérgicas a anestésicos. Curr Opin Opinião Alergia Clin Immunol 2012; 12:361-8.
3. Florvaag E, Johansson SG. A história do pholcodine. Immunol Allergy Clin North Am 2009; 29:419-27.
4. Mertes PM, Tajima K, Regnier-Kimmoun MA, Lambert M, Iohom G, Gueant-Rodriguez RM, et al. Anafilaxia peri-operatória. Med Clin North Am 2010; 94:761-89, xi.
5. Mertes PM, Alla F, Trechot P, Auroy Y, Jougla E. Anaphylaxis during anesthesia in France: um inquérito nacional de 8 anos. J Allergy Clin Immunol 2011; 128:366-73.
6. Mitsuhata H, Matsumoto S, Hasegawa J. A epidemiologia e as características clínicas das reacções anafiláticas e anafilactoides no período perioperatório no Japão. Masui 1992; 41:1664-9.
7. Light KP, Lovell AT, Butt H, Fauvel NJ, Holdcroft A. Efeitos adversos dos agentes bloqueadores neuromusculares baseados no relato do cartão amarelo no Reino Unido: existem diferenças entre homens e mulheres? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15:151-60.
8. Baldo BA, Fisher MM. Íons de amônio substituídos como determinantes alergênicos em alergia a drogas. Natureza 1983; 306:262-4.
9. Baldo BA, Fisher MM, Pham NH. Sobre a origem e especificidade dos anticorpos aos medicamentos de bloqueio neuromuscular (relaxante muscular): uma perspectiva imunoquímica. Clin Exp Allergy 2009; 39:325-44.
10. Jooste EH, Sharma A, Zhang Y, Emala CW. Rapacurônio aumenta a broncoconstrição induzida por acetilcolina através de interações alérgicas positivas no receptor muscarínico M3. Anestesiologia 2005; 103:1195-203.
11. Mertes PM, Aimone-Gastin I, Gueant-Rodriguez RM, Mouton-Faivre C, Audibert G, O’Brien J, et al. Reacções de hipersensibilidade a agentes bloqueadores neuromusculares. Curr Pharm Des 2008; 14:2809-25.
12. Mertes PM, Malinovsky JM, Jouffroy L, Aberer W, Terreehorst I, Brockow K, et al. Reduzindo o risco de anafilaxia durante a anestesia: Diretrizes atualizadas para a prática clínica em 2011. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21:442-53.
13. Zheng F, Barthel G, Collange O, Montemont C, Thornton SN, Longrois D, et al. Methylene Blue e Epinefrina: A Synergetic Association for Anaphylactic Shock Treatment*. Crit Care Med 2013; 41:193-9.
14. McDonnell NJ, Pavy TJ, Green LK, Platt PR. Sugammadex no tratamento da anafilaxia induzida por rocurônio. Br J Anaesth 2011; 106:199-201.
15. Funnell AE, Griffiths J, Hodzovic I. Um outro caso de anafilaxia induzida por rocurônio tratada com sugammadex. Br J Anaesth 2011; 107:275-6.
16. Baldo BA, McDonnell NJ, Pham NH. Ciclodextrinas específicas com ênfase no sugammadex, o bloqueador neuromuscular rocurônio e anafilaxia perioperatória: implicações para a alergia a drogas. Clin Exp Allergy 2011; 41:1663-78.
17. Leysen J, Bridts CH, De Clerck LS, Ebo DG. A anafilaxia induzida por rocurônio provavelmente não é mitigada pelo sugammadex: evidências de uma experiência in vitro. Anestesia 2011; 66:526-7.
18. Clarke RC, Sadleir PH, Platt PR. The role of sugammadex in the development and modification of an allergic response to rocuronium: evidence from a cutaneous model*. Anestesia 2012; 67:266-73.
19. Menendez-Ozcoidi L, Ortiz-Gomez JR, Olaguibel-Ribero JM, Salvador-Bravo MJ. Alergia a baixa dose de sugammadex. Anestesia 2011; 66:217-9.
20. Florvaag E, Johansson SG, Irgens A, de Pater GH. IgE-sensibilização ao supressor de tosse pholcodine e os efeitos da sua retirada do mercado norueguês. Alergia 2011; 66:955-60.