Existem evidências crescentes de que o AVC isquêmico agrava a demência resultando em um efeito “bola de neve”. No caso da angiopatia amilóide cerebral (AAC), os pacientes não só estabelecem demência, mas também problemas de saúde, hermorragias lobares e derrame isquêmico. Hipotecamos que a interação íntima entre depósito amilóide, resposta inflamatória, distúrbios da barreira hemato-encefálica (BBB) e aischemia contribuem para a neurodegeneração contínua. Estudaremos a influência do acidente vascular cerebral isquêmico na patologia amilóide e vice-versa, avaliando os principais atores da unidade neurovascular, por exemplo, os modelos in vitro BBB.Hereby e os modelos de camundongos transgênicos amilóides serão empregados e analisados por técnicas de imagem para redes neuronais, reorganização e funções de transporte do BBB após a indução do acidente vascular cerebral isquêmico. Através de uma análise multidisciplinar de doenças cruzadas combinando farmacologistas, radiofarmacologistas, especialistas em BBB-, imagiologia, biomarcadores e especialistas em Alzheimer e strokeexpertise, ofereceremos uma nova percepção da neurodegeneração. As questões de investigação que serão abordadas são 1) As alterações do BBB são consequência do depósito de Aβ na vasculatura cerebral? 2) A perfusão, as alterações da rede neuronal ou o depósito vascular no Aβ ocorrem antes do desenvolvimento das placas amilóides cerebrais? 3) A deposição amilóide existente alterará a reação fisiopatológica ao AVC? 4) A isquemia irá influenciar o depósito amilóide a longo prazo? 5) Existem biomarcadores identificando distúrbios do BBB ou proteínas de transporte amilóides? 6) Estes marcadores podem ser usados na situação clínica? O projeto focalizará mudanças dinâmicas nos padrões endoteliais de transporte do ABC usando modelos de CAA que são expostos a MCAO transiente. Níveis apertados de expressão da junção, bem como mediadores da endocitose de Aβ serão correlacionados a vias de sinalização relevantes como estresse oxidativo, hipoxia e inflamação. Além disso, propomos identificar novos biomarcadores e viasmoleculares através do uso da linha TgCRND8 e APP23 APP-transgenic mice line como modelo anexperimental do cérebro β-amiloidose e verificaremos esses achados em um estudo clínico multicêntrico de pacientes com AAC com AVC, utilizando análise por RM, PET e LCR na fase aguda e crônica.Comentários sobre modificações na pré-proposta:- De acordo com as sugestões dos revisores, descrevemos a coordenação para resultados em maior detalhe na seção “timeplan” e “deliverables” e utilizamos o volume aumentado desta “proposta completa” para descrever tarefas e esforços colaborativos em maior detalhe.- Focamos a questão do biomarcador em maior detalhe no Workpackage 3 e 4 (revisor 2)- De acordo com a recomendação do revisor, adicionamos RNA seq. (WP5) para a avaliação de percursos e análise de biomarcadores e, claro, será incluído no consórcio um estatístico profissional. Para aumentar o impacto do nosso estudo vamos validar os nossos resultados experimentais em pacientes com AAC no estudo clínico de dois centros WP6 (revisor 1). – Devido a um pequeno apoio financeiro para o nosso parceiro espanhol, decidimos fazer o estudo clínico com pacientes com AAC apenas em dois centros (Heidelberg e Homburg). Isto também está sendo mais fácil para questões éticas e de disponibilidade de imagens PET. O apoio financeiro para este estudo piloto será dado pelas universidades locais e pelo fabricante do Aß PET tracer.