Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) é uma condição genética autossômica dominante extremamente rara e fatal que causa envelhecimento acelerado em crianças. Tipicamente, aqueles nascidos com progeria vivem até a meia-idade ou início dos vinte e poucos anos. A HGPS é causada pelo acúmulo de progerina (uma proteína alterada durante o envelhecimento normal) no envelope nuclear. A maioria das pessoas com HGPS tem um único nucleotídeo de substituição (GGC→GGT; G608G) dentro do exon 11 da lâmina codificadora do gene A . Esta mutação ativa um local de emenda críptica doador, levando finalmente a uma isoforma truncada e permanentemente farnesilada de prelamina A (progerina) que resulta em um fenótipo nuclear dimórfico no HGPS. A reversão da mutação do HGPS em ratos usando CRISP-Cas9 prolonga a longevidade, destacando uma potencial abordagem terapêutica. No entanto, esta estratégia de tratamento está longe de ser aplicável em humanos. Portanto, a melhoria dos principais sintomas, decorrentes da produção e acumulação de progerina, é a principal estratégia de tratamento para esta doença devastadora .

No entanto, um estudo recente descreve uma estratégia alternativa de tratamento do HGPS . Como em humanos, os ratos com HGPS apresentam calcificação vascular excessiva, uma manifestação clínica comum associada ao envelhecimento, diabetes e doença renal crônica. Este aumento incremental da deposição de cálcio na parede aórtica em ratos com HGPS deve-se à deficiência de pirofosfato extracelular , um potente inibidor endógeno da calcificação . Esta redução nos níveis de pirofosfato extracelular em camundongos com HGPS é uma consequência da síntese deficiente de pirofosfato, tanto na aorta como no sangue, que por sua vez é causada por três fatores. O primeiro é a regulação da fosfatase alcalina não específica do tecido (TNAP), a principal enzima envolvida na degradação do pirofosfato (Figura 1). O segundo é o up-regulation do ectonucleoside trifosfato difosfatase (eNTPD), uma enzima que hidrolisa ATP para liberar dois fosfatos mais AMP (Figura 1). A terceira é a redução da produção de ATP (fonte do pirofosfato) devido à disfunção mitocondrial associada à redução da atividade IV complexa .

Pirofosfato é produzido pela hidrólise de ATP extracelular via eNPP (ectonucleotide pirofosfatase/fosfodiesterase; Figura 1); perda da função eNPP resulta em calcificação arterial generalizada durante a infância, que é caracterizada pela calcificação das artérias . Além disso, um estudo em ratos com HGPS mostra que o ATP extracelular desempenha um papel crítico tanto como fonte de pirofosfato quanto como inibidor direto da calcificação vascular . Notavelmente, a atividade eNTPD (ATP→phosphate) na aorta e no sangue é dominante sobre a atividade eNPP (ATP→pyrophosphate). Mais de 90% do ATP extracelular é hidrolisado para liberar fosfato; portanto, menos de 10% do ATP extracelular hidrolisado gera pirofosfato na aorta e no sangue. Isto é aumentado pela perda de atividade plasmática de eNPP .

Produção reduzida de ATP, além da degradação do pirofosfato e redução da síntese de pirofosfato (devido a um aumento na razão eNTPD/eNPP) em camundongos HGPS leva a uma redução acentuada na disponibilidade de pirofosfato. Ex vivo, a inibição combinada de eNTPD e TNAP aumenta a disponibilidade de pirofosfato tanto na aorta como no sangue, e previne a calcificação da parede aórtica . A terapia de reposição ATP previne a calcificação vascular sem afetar a vida útil dos camundongos HGPS. Pelo contrário, o tratamento combinado com ATP e inibidores de TNAP e eNTPD aumenta a longevidade e previne a calcificação vascular . Embora a calcificação vascular seja dependente dos níveis plasmáticos de ATP e pirofosfato, o tratamento combinado com ATP e inibidores de TNAP e eNTPD/TNAP pode aumentar a disponibilidade de ATP nos tecidos locais, fornecendo assim mais energia para a manutenção da vida.

Esta nova estratégia de tratamento para o HGPS poderia constituir uma terapia alternativa para esta síndrome devastadora. Além disso, pode fornecer uma alternativa à terapia de reposição eNPP para restaurar os níveis extracelulares de pirofosfato em doenças causadas pela deficiência de pirofosfato.