Observações clínicas de tumores humanos sugeriram que os tumores tendem a sofrer uma série de alterações durante o curso da doença; por exemplo, um crescimento que inicialmente parecia ser benigno pode evoluir para um câncer maligno e letal. Este processo de evolução e progressão tumoral é muito provavelmente devido à variabilidade genética adquirida no desenvolvimento de clones de tumores, juntamente com pressões de seleção do hospedeiro que levam ao surgimento de novas sub-linhas clonais com crescimento crescente ou malignidade.
A progressão tumoral em direção à malignidade é acompanhada pelo aumento da instabilidade genética das células em progressão. De fato, múltiplos estudos concluíram que células altamente metastáticas são consistentemente fenotípicas e genotípicas menos estáveis que suas contrapartes não metastáticas. Isto sugere que a rápida geração de diversidade durante a progressão pode ser devida, pelo menos em parte, ao aumento da instabilidade genética das células tumorais. Um mecanismo adicional para gerar diversidade de células tumorais é que fenômenos ‘epigenéticos’ poderiam produzir diversificação biológica através de modificações de DNA exclusivas da alteração da seqüência de DNA.
No momento em que o câncer é diagnosticado, a lesão pode exceder 1cm3 de tamanho, contendo assim > 109 células. A destruição de 99,9% das células, um feito notável, ainda deixa 106 células para proliferar e gerar rapidamente diversidade biológica, incluindo as variantes resistentes ao tratamento. As três principais áreas onde a heterogeneidade biológica das neoplasias é susceptível de se revelar de importância prática são na detecção de depósitos tumorais utilizando anticorpos monoclonais ou marcadores de células tumorais, no desenho de procedimentos de rastreio para novas modalidades terapêuticas e, finalmente, na aplicação de outros regimes terapêuticos que não a ressecção cirúrgica.
As implicações da diversidade celular tumoral no resultado do tratamento da metástase tumoral não podem ser exageradas. A natureza heterogênea da resposta das subpopulações de células tumorais malignas a drogas citotóxicas e outras modalidades terapêuticas torna improvável que um único regime de tratamento seja capaz de matar todas as células de um tumor. Em muitas situações clínicas, após a conclusão de um protocolo de tratamento usando drogas combinadas que eliminam a carga tumoral clinicamente detectável, novos regimes são implementados apenas quando um paciente apresenta algum tempo depois evidências clínicas de doença recorrente. Infelizmente, quando a doença recorrente é diagnosticada e submetida a um novo protocolo terapêutico, as células tumorais da(s) lesão(ões) recorrente(s) são provavelmente diferentes das células do tumor original.
Números investigadores têm, ao longo dos anos, marcado os mecanismos imunológicos do hospedeiro para controlar as metástases cancerígenas. Várias abordagens que utilizam manipulação imunológica específica e não específica têm sido empregadas para destruir células tumorais. Na prática, no entanto, parece haver pelo menos três componentes principais da aplicação bem sucedida de técnicas imunológicas para o controle de metástases cancerígenas: (1) a natureza antigênica heterogênea das neoplasias malignas; (2) a antigenicidade intrínseca das células tumorais metastáticas; e (3) a capacidade do hospedeiro primário de reconhecer e destruir células tumorais suscetíveis.
Uma área ativa de pesquisa clínica para a terapia imunológica de metástases é o uso de anticorpos monoclonais ou imunoconjugados. Anticorpos monoclonais isoladamente podem ser úteis para bloquear especificamente os passos na patogênese das metástases. Os imunoconjugados estão sendo usados para direcionar esses agentes citotóxicos para metástases. Uma via para contornar o problema da heterogeneidade com a terapia com anticorpos monoclonais é usar diferentes combinações de anticorpos monoclonais direcionados a diferentes antígenos.
Uma outra abordagem à imunoterapia de metástases é estimular a imunidade celular do hospedeiro através de vacinas que consistem em células tumorais isoladas de neoplasias ou metástases primárias. Deve-se levar em consideração a heterogeneidade antigênica das células que povoam as metástases. O reconhecimento de que os tumores malignos primários não consistem em entidades uniformes, mas contêm subpopulações de células com diversas propriedades biológicas requer uma reavaliação crítica das abordagens à terapia. A heterogeneidade existe entre pacientes que apresentam a mesma doença, e a heterogeneidade biológica existe entre as células que povoam um único tumor. Esta complexidade e diversidade do câncer sugerem que precisamos considerar cada paciente com câncer como apresentando uma doença única.
A heterogeneidade biológica de tumores primários e metástases apresenta três implicações para o tratamento. Em primeiro lugar, a terapia orientada requer um alvo. Em segundo lugar, a doença heterogênea não pode ser tratada por uma terapia homogênea. Terceiro, uma doença crônica não pode ser tratada de forma aguda. Uma consideração séria destes princípios deve permitir o desenho de melhores terapias para a fase fatal da metástase cancerígena.