UK BSi document, PD (Documento publicado) 6609: 2007 – ‘Guide to in situ high efficiency filter leak testing’ dará orientações suplementares sobre testes de vazamento de filtros instalados – ver mais tarde.

ISO 14644-4: 2001 – Parte 4: Projeto, construção e start-up

Este documento especifica 16 requisitos para o projeto e construção de uma sala limpa a serem acordados entre o comprador e o fornecedor. Estes incluem a classe de partículas em suspensão no ar exigida, os parâmetros ambientais críticos e seus pontos de ajuste especificados, níveis de alerta e ação e o conceito de controle de contaminação a ser aplicado. Um termo chave da tecnologia é assim definido: –

Fluxo de ar unidireccional: fluxo de ar controlado através de toda a secção transversal de uma zona limpa com uma velocidade constante e linhas aerodinâmicas aproximadamente paralelas. NOTA: Este tipo de fluxo de ar resulta num transporte dirigido de partículas da zona limpa.

Exemplos de conceitos de controlo de contaminação são apresentados no Anexo A, com muitos diagramas úteis. Apesar da norma ser genérica, o Anexo B dá exemplos de classificação. Para processamento asséptico de produtos de saúde, sugere-se a ISO Classe 5, com fluxo de ar unidirecional e velocidade média de fluxo de ar de >0,2 m/s. Para microeletrônica, as classes ISO 2 a 5 são sugeridas para diferentes aplicações, todas com fluxo de ar unidirecional e velocidade média de fluxo de ar de 0,2 a 0,5 m/s. Na experiência do autor, o fluxo de ar unidirecional é mais eficaz a 0,5 m/s.

Anexo C descreve um processo de validação formal. O Anexo D dá orientações úteis sobre o layout e as escotilhas de ar e de transferência “para manter o diferencial de pressão e a integridade do espaço controlado”. Anexos adicionais fornecem informações sobre ‘Construção e materiais’, ‘Controle ambiental’ e ‘Controle de limpeza do ar’. O anexo final tem 13 listas de verificação que cobrem todos os aspectos a serem considerados no projeto de uma sala limpa. A revisão quinquenal da ISO 14644-4 foi concluída em 2006 e a norma foi aprovada sem alterações.

ISO 14644-5: 2005 – Parte 5: Operações

Especifica os requisitos básicos para operações em salas limpas em uma lista de verificação sob seis títulos:

• Sistemas operacionais
• Vestuário da sala limpa
• Pessoal
• Equipamento estacionário
• Materiais e equipamento portátil
• Limpeza da sala limpa

Cada uma destas é suportada por um extenso anexo ‘informativo’ com um assustador total de 38 referências na Bibliografia! O Anexo A inclui um requisito de avaliação de risco para determinar quaisquer fatores relevantes de controle de contaminação que possam afetar os produtos ou processos na sala limpa. Os métodos dados para determinar e gerir estes factores são:

a) HACCP (Hazard Analysis Critical Control Point)i

b) FMEA (Failure Mode Effects Analysis)ii,iii,

c) FTA (Fault Tree Analysis)iv

ISO/FDIS14644-6 – Parte 6: Vocabulário

Este é um ‘compêndio dos termos e definições utilizados’ em todas as outras partes do conjunto de normas 14644 e 14698. A publicação será em 2007. Quando as definições diferem entre diferentes partes (por exemplo, ‘partícula’), as diferentes definições são listadas. Isto facilitará a harmonização quando as respectivas partes forem apresentadas para sua revisão de cinco anos.

ISO 14644-7: 2004 – Parte 7: Dispositivos separadores (capotas de ar limpo, porta-luvas, isoladores e mini-ambientes)

A introdução explica o termo “dispositivos separadores” que cobre a gama de descrições específicas de aplicação mostradas entre parênteses no título. As secções normativas abrangem requisitos a acordar entre cliente e fornecedor; aspectos de design e construção a considerar; dispositivos de acesso, que incluem luvas e manoplas, manipulação remota e manipulação robótica; dispositivos de transferência; localização e instalação e teste e aprovação. O Anexo A descreve o “conceito de separação contínua”, que é uma explicação gráfica clara de como a “garantia de manutenção da separação” aumenta à medida que o “meio de separação” se aperfeiçoa, desde os dispositivos aerodinâmicos de “excesso de ar sem restrições” até aos dispositivos puramente físicos de “integridade de alta pressão/baixa taxa de fuga horária”. O Anexo B dá orientações sobre “Sistemas de manuseamento de ar e sistemas de gás”, o Anexo C dá orientações sobre “Dispositivos de acesso” e o Anexo D dá “Exemplos de dispositivos de transferência”. Estes exemplos derivam de ‘Isoladores para aplicações farmacêuticas’v, que foi escrito pelo Grupo de Trabalho de Isoladores Farmacêuticos do Reino Unido. O Anexo E abrange ‘Testes de vazamento’ por referência a outra norma ISOvii. A integridade da pressão é definida em termos de taxa de vazamento por hora, mas não leva em conta o tamanho. Um método para estimar uma taxa de vazamento horária aceitável reconhece o efeito de diluição do fluxo de ar em qualquer espaço que seria contaminado por uma fuga. O teste Parjo no Anexo F é raramente usado!

ISO 14644-8: 2006 – Parte 8: Classificação da contaminação molecular transportada pelo ar

Cobre a classificação da contaminação molecular transportada pelo ar (AMC) em termos de concentrações atmosféricas de espécies químicas específicas. Após a publicação, foi decidido incluir a contaminação química superficial e mudar o título para ‘Contaminação química’.

ISO CD/DIS 14644-9 – Parte 9: Superfícies limpas

Trabalho foi recentemente iniciado e um rascunho está pronto para emissão como um CD ou DIS. O escopo cobre apenas a contaminação por partículas, já que a biocontaminação é coberta pela ISO 14698-1 e -2, e a contaminação química superficial acaba de ser adicionada à ISO 14644-8.

ISO 14698-1: 2003 – Controle de biocontaminação – Parte 1: Princípios e métodos gerais

As normas ISI 14698 fazem parte do mesmo programa de trabalho que as normas ISO 14644. A ISO 14698-1 estabelece os princípios e a metodologia básica para avaliar e controlar a biocontaminação usando um dos métodos de avaliação de risco já referidos, com ar, superfícies, têxteis e líquidos dados como fontes de biocontaminação que podem constituir um perigo. A orientação para a determinação da biocontaminação nestas fontes é dada nos anexos. Outros anexos dão orientações sobre a validação dos amostradores de ar e sobre a validação dos processos de lavagem. A revisão quinquenal, prevista para 2008, abordará a aceitação limitada desta norma nas indústrias farmacêutica e biotecnológica. As normas biotecnológicas europeias existentes, preparadas em apoio às Directivas Europeias sobre o uso de organismos geneticamente modificados e sobre a protecção dos trabalhadores contra os riscos relacionados com a exposição a agentes biológicos no trabalho, cobrem terreno semelhante.

ISO 14698-2: 2003 – Controlo da biocontaminação – Parte 2: Avaliação e interpretação dos dados de biocontaminação

Esta dá orientações sobre “a avaliação dos dados microbiológicos e a estimativa dos resultados obtidos a partir da amostragem de partículas viáveis em zonas de risco para controlo da biocontaminação”. Os comentários da ISO 14698-1 sobre a revisão de cinco anos também se aplicam aqui.

14698 Controlo de biocontaminação – Parte 3: Medição da eficiência dos processos de limpeza e/ou desinfecção de superfícies inertes contendo sujidade húmida biocontaminada ou biofilmes

Este será agora um Relatório Técnico e não uma norma.

PD 6609: 2007 – Guia para o teste de fugas dos filtros de alta eficiência in situ

Seguindo a publicação de BS EN ISO 1644-3: 2005: Métodos de Teste, PD 6609 será publicado pela BSi no início de 2007. Como em edições anteriores, ele irá complementar os padrões mais recentes e também sugerirá modelos para especificação de filtros e relatórios de testes. Como o teste de vazamento in situ difere do teste dos fabricantes de filtros, o teste in situ deve sempre ser incluído na especificação quando os filtros são encomendados. O escopo abrange filtros que podem ser digitalizados face a face, por exemplo, filtros para salas limpas e armários de fluxo de ar unidirecionais. Um outro padrão é, portanto, necessário para filtros de teste de vazamento em configurações que não podem ser facilmente escaneadas, como filtros de exaustão, filtros duplos em linha e filtros de cartucho, como usados em dispositivos separadores (BS EN ISO 14644-7: 2004) e armários de segurança microbiológica (BS 12469: 2000). Uma proposta para isso foi colocada para BSi.

EC GMP Anexo 1: Fabricação de Medicamentos Estéreis

Os profissionais de salas limpas há muito se preocupam com o Anexo 1, pois a classificação de limpeza do ar, métodos de teste e vocabulário não estão harmonizados com a ISO 14644. Em Outubro de 2005 a EMeA (Agência Europeia de Medicamentos) publicou propostas de emendas ao Anexo 1 para comentários do público. Comentários abrangentes foram submetidos pela BSi (British Standards Institute), PHSS (Pharmaceutical and Healthcare Sciences Society) e ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering), entre outros. A EMeA informa que existe agora um acordo de princípio sobre todas as questões, mas que o documento publicado não aparecerá antes do Verão de 2007.

A questão mais difícil tem sido a classificação não harmonizada da limpeza do ar. As classificações de EC GMP Grau A (a mais limpa) até o Grau D são mostradas na Tabela 4 juntamente com os valores ISO mais próximos entre parênteses. Para partículas 5μm ou maiores, o Grau A permite um máximo de 1/m3, com uma nota ambígua nas propostas EMeA que ‘por razões relacionadas com contagens falsas associadas ao ruído eletrônico, luz difusa, etc., o limite de 20/m3 poderia ser considerado.’

Uma grande dificuldade surge nos testes. O Anexo 1 especifica um volume mínimo de amostra de 1m3 para determinar a classificação de limpeza de partículas de uma determinada área, independentemente do tamanho da partícula ou da classificação especificada, enquanto que a ISO 14644, para significância estatística, requer um volume de ar suficiente em cada local de amostragem para a detecção de um mínimo de 20 partículas do maior tamanho considerado na classe limite de concentração para esse tamanho de partícula na classe ISO designada. Ao incluir partículas de 5mm (ao contrário da orientação da FDA dos EUA para a indústriaviii), o Anexo 1 estica os volumes e tempos de amostra única para níveis impraticáveis. O volume de amostra única para mostrar que o número de partículas/m3 é inferior a 1 teria de ser de 20 m3! Foram desenvolvidos contadores de partículas para o US Federal Standard 209 e amostra a um pé cúbico (0,0284 m3) por minuto, portanto uma amostra de 20 m3 levaria um absurdo 700 minutos. O tempo de amostra única para partículas de 0,5mm, onde o limite de classe é de 3500/m3, é de 12 segundos. Com o monitoramento contínuo de partículas, desde que um local representativo possa ser acordado para o ponto de monitoramento, o monitoramento contínuo de partículas de 0,5mm é perfeitamente prático. Mais uma vez, este não é o caso das partículas de 5μm. A harmonização total beneficiaria os fabricantes de contadores de partículas, engenheiros de teste, designers e utilizadores de equipamentos de ar limpo.

Uma outra questão é a má utilização do termo, ‘fluxo de ar laminar’. O termo correcto é ‘fluxo de ar unidireccional’ (ver definição na ISO 14644-4 acima). O fluxo de ar laminar tem um significado completamente diferente em todos os outros campos da engenharia. Da mesma forma, o termo correto para laminaridade é uniformidade do fluxo de ar.

Conclusão

Trabalho sério foi incluído na série de normas ISO 14644 de salas limpas. Estas normas devem agora ser totalmente aceites e adoptadas para todas as aplicações.

1. CD é o rascunho do Comitê, rascunho da Norma Internacional DIS, rascunho da Norma Internacional FDIS e rascunho do Relatório Técnico DTR.

i PIERSON, M.D. e CORLETT, D.A.Jr.: Princípios e aplicações HACCP. Nova Iorque: Van Nostrand Rheinhold, 1992

ii IEC 60812:1985, Analysis techniques for system reliability – Procedure for failure mode and effects analysis (FMEA). Genebra, Suíça: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

iii Palady P..: FMEA, modos de falha e análise de efeitos. West Palm Beach, Flórida: PT Publications, Inc., 1995

iv IEC 61025:1990, Fault tree analysis (FTA), Genebra, Suíça: Commission Electrotechnique Internationale/International Electrotechnical Commission

v Isoladores para aplicações farmacêuticas, ISBN 0 11 701829 5, HMSO, 1994, London UK

vi Isoladores farmacêuticos, A guide to their application, design and control, Midcalf BM, Phillips WM, Neiger JS, Coles TJ, ISBN 0 85369 573 3, Pharmaceutical Press, London, 2004

vii ISO 10648-2: 1994, Encerramentos de contenção – Parte 2: Classificação de acordo com a estanqueidade e métodos de verificação associados.

viii Orientação para a Indústria: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice, Food and Drug Administration (et al) Setembro de 2004, Pharmaceutical GMPs.