Nucleophilic Substitution ReactionsEdit

Nucleophilic substitution reactions (SN1 and SN2) are very closely related to the E1 and E2 elimination reactions, discussed later in this section, and it is generally a good idea to learn the reactions together, as there are parallels in reaction mechanism, preferred substrates, and the reactions sometimes compete with each other.

É importante entender que as reações de substituição e eliminação não estão associadas a um composto ou mistura específica, mas sim a uma representação de como certas reações acontecem. Às vezes, combinações destes mecanismos podem ocorrer juntas na mesma reação ou podem competir umas contra as outras, sendo influências como a escolha do solvente ou do nucleófilo o fator determinante sobre qual reação irá dominar.

Nota

Na notação SN1 e SN2,

S significa substituição (algo toma o lugar de outra coisa)
N: significa nucleófila (um nucleófilo desloca outro nucleófilo)
1: significa unimolecular (a concentração de apenas um tipo de molécula determina a taxa da reação)
2: significa bimolecular (a concentração de dois tipos de moléculas determina a taxa da reação)

Na substituição nucleofílica, um nucleófilo ataca uma molécula e toma o lugar de outro nucleófilo, que então sai. O nucleófilo que sai é chamado grupo de saída.

As substituições nucleófilas requerem

1. um nucleófilo (como uma base de Lewis)
2. um electrofilo com um grupo de saída

Um grupo de saída é uma moleza (grupo) carregada ou neutra que se liberta.

SN1 vs SN2Edit

Uma das principais diferenças entre SN1 e SN2 é que a reacção SN1 é uma reacção de 2 passos, iniciada pela desassociação do grupo de saída. A reacção SN2, por outro lado, é uma reacção de 1 passo em que o nucleófilo atacante, devido à sua maior afinidade e forte ligação com o carbono, força o grupo de saída a sair. Estas duas coisas acontecem num único passo.

Estes dois mecanismos diferentes explicam a diferença nas taxas de reacção entre as reacções SN1 e SN2. As reacções SN1 dependem de o grupo de saída se dissociar do carbono. É o passo limitador de taxa e, portanto, a taxa de reação é uma reação de primeira ordem cuja taxa depende apenas desse passo.

R a t e = k {\displaystyle Rate=k}

Alternativamente, nas reacções SN2, o passo único do nucleófilo que se junta com o reagente do lado oposto do grupo de saída, é a chave para a sua taxa. Por isso, a taxa depende tanto da concentração do nucleófilo como da concentração do reagente. Quanto maiores forem estas duas concentrações, mais frequentes serão as colisões. Assim a taxa de reação é uma reação de segunda ordem:

R a t e = k {\\\i1 Taxa de exibição=k} (onde Nu: é o nucleófilo atacante)

SN2 ReaçõesEditar

Existem principalmente 3 coisas que afetam se uma reação SN2 ocorrerá ou não. A mais importante é a estrutura. Isto é, se o halogeneto de alquilo está sobre um carbono metilo, primário, secundário ou terciário. Os outros dois componentes que determinam se uma reação SN2 ocorrerá ou não, são a nucleofilia do nucleófilo e o solvente usado na reação.

Reatividade devido à estrutura do SN2

CH3X > RCH2X > R2CHX >> R3CX

A estrutura do halogeneto de alquilo tem um grande efeito no mecanismo. CH3X & RCH2X são as estruturas preferidas para SN2. R2CHX pode sofrer o SN2 sob as condições adequadas (ver abaixo), e R3CX raramente, se é que alguma vez, está envolvido nas reacções SN2.

A reacção ocorre pelo ataque nucleófilo do lado oposto do átomo do bromo. Note que as outras 3 ligações estão todas apontadas para longe do bromo e para o ataque do nucleófilo. Quando estas 3 ligações são ligações de hidrogénio, há muito pouco impedimento estéreo para o nucleófilo que se aproxima. No entanto, à medida que o número de grupos R aumenta, o mesmo acontece com a obstrução estéril, tornando mais difícil para o nucleófilo aproximar-se o suficiente do carbono α, para expelir o átomo de bromo. De fato, os carbonos terciários (R3CX) são tão estereomicamente impedidos a ponto de impedir que o mecanismo SN2 ocorra.

No caso deste exemplo, um secundário α-carbono, ainda há uma grande quantidade de impedância estéril e se o mecanismo SN2 vai acontecer dependerá inteiramente do que o nucleófilo e o solvente são. As reações SN2 são preferidas para haletos de metila e haletos primários.

Outro ponto importante a ter em mente, e isto pode ser visto claramente no exemplo acima, durante uma reação SN2, a molécula sofre uma inversão. As ligações ligadas ao carbono α são afastadas à medida que o nucleófilo se aproxima. Durante o estado de transição, estas ligações tornam-se planas com o carbono e, à medida que o bromo sai e as ligações nucleófilas com o carbono α, as outras ligações dobram-se para longe do nucleófilo. Isto é particularmente importante nas moléculas quirais ou pró-virais, onde uma configuração R será convertida em uma configuração S e vice-versa. Como você verá abaixo, isto está em contraste com os resultados das reações SN1.

Exemplos:

OH- + CH3-Cl → HO-CH3 + Cl-

OH- é o nucleófilo, Cl é o eletrofilo, HOCH3 é o produto, e Cl- é o grupo de saída.

ou,

Na+I- + CH3-Br → I-CH3 + Na+Br-

A reacção acima, ocorrendo na acetona como o solvente, sódio e iodeto dissociam-se quase completamente na acetona, deixando os iões iodeto livres para atacar as moléculas de CH-Br. O ião iodeto carregado negativamente, um nucleófilo, ataca a molécula de brometo de metilo, forçando o ião brometo carregado negativamente e tomando o seu lugar. O íon brometo é o grupo de saída.

NucleophilicityEdit

Nucleofilicity é a taxa na qual um nucleófilo desloca o grupo de saída em uma reação. Geralmente, a nucleofilicidade é mais forte, quanto maior, mais polarizável, e/ou menos estável o nucleófilo. Nenhum número específico ou unidade de medida é utilizada. Sendo todas as outras coisas iguais, os nucleófilos são geralmente comparados uns com os outros em termos de reatividade relativa. Por exemplo, um nucleófilo particularmente forte pode ter uma reactividade relativa de 10.000 a de um nucleófilo particularmente fraco. Estas relações são generalidades pois coisas como solvente e substrato podem afetar as taxas relativas, mas são geralmente boas diretrizes para quais espécies fazem os melhores nucleófilos.

Todos os nucleófilos são bases de Lewis. Nas reacções SN2, o nucleófilo preferido é um nucleófilo forte que é uma base fraca. Exemplos disso são N3-, RS-, I-, Br-, e CN-.

Alternativamente, um nucleófilo forte que também é uma base forte também pode funcionar. Entretanto, como mencionado anteriormente no texto, às vezes os mecanismos de reação competem e no caso de um nucleófilo forte que é uma base forte, o mecanismo SN2 vai competir com o mecanismo E2. Exemplos de nucleófilos fortes que também são bases fortes, incluem RO- e OH-.

Lista de nucleofilias descendentes

I- > Br- > Cl- >> F- > -SeH > -OH > H2O

Sair GrupoEdit

Sair grupo é o grupo no substrato que sai. No caso de um halogeneto de alquilo, este é o íon haleto que deixa o átomo de carbono quando o nucleófilo ataca. A tendência do nucleófilo a sair é

Reatividade Relativa de Grupos de Saída

I- > Br- > Cl- >> F-

Ions de fluoreto são grupos de saída muito pobres porque se ligam muito fortemente e são muito raramente usados em reações de substituição de halogeneto de alquilo. A reatividade de um grupo de saída está relacionada à sua basicidade com bases mais fortes sendo grupos de saída mais pobres.

SolventEdit

O solvente pode desempenhar um papel importante nas reações SN2, particularmente em SN2 envolvendo substratos secundários de halogeneto de alquilo, onde ele pode ser o fator determinante no mecanismo. O solvente também pode ter um grande efeito na taxa de reação SN2.

O mecanismo SN2 é preferido quando o solvente é um solvente polar aprox. Ou seja, um solvente que é polar, mas sem um hidrogênio polar. Os solventes polares, próticos incluiriam água, álcoois e, geralmente, solventes com ligações polares NH ou OH. Bons solventes polares aprox. são HMPA, CH3CN, DMSO e DMF.

Um solvente polar é preferido porque permite melhor a dissociação do halogeneto do grupo alquilo. Um solvente prótico com um hidrogênio polar, entretanto, forma uma ‘gaiola’ de solvente ligado ao hidrogênio ao redor do nucleófilo, dificultando a sua aproximação ao substrato.

Reactividade Relativa dos Solventes

HMPA > CH3CN > DMF > DMSO >> H2O

SN1 ReacçõesEditar

O mecanismo SN1 é muito diferente do mecanismo SN2. Em algumas das suas preferências, é exactamente o contrário e, em alguns casos, os resultados da reacção podem ser significativamente diferentes.

Como o mecanismo SN2, a estrutura desempenha um papel importante no mecanismo SN1. O papel da estrutura no mecanismo SN1, entretanto, é bem diferente e, por isso, a reatividade das estruturas é mais ou menos invertida.

Reactividade devido à estrutura da SN1

CH3X < RCH2X << R2CHX < R3CX

O mecanismo SN1 é preferido para os halogenetos alquílicos terciários e, dependendo do solvente, pode ser preferido para os halogenetos alquílicos secundários. O mecanismo SN1 não opera com halogenetos de alquilo primários ou halogenetos de metila. Para entender porque isto é assim, vamos ver como o mecanismo SN1 funciona.

No topo do diagrama, o primeiro passo é a dissociação espontânea do halogeneto de alquilo do halogeneto de alquilo. Ao contrário do mecanismo SN2, onde o nucleófilo atacante causa a saída do halogeneto, o mecanismo SN1 depende da capacidade do halogeneto de sair por si mesmo. Isto requer certas condições. Em particular, a estabilidade do carbonato é crucial para a capacidade do haleto de sair. Como sabemos que as carbonocações terciárias são as mais estáveis, elas são as melhores candidatas para o mecanismo SN1. E com condições apropriadas, as carbonocações secundárias também funcionarão pelo mecanismo SN1. Carbocações primárias e metil-carbocações, entretanto, não são suficientemente estáveis para permitir que este mecanismo aconteça.

Após o haleto ter se dissociado, a água age como um nucleófilo para se ligar à carbonização. Nas reações doSN2, há uma inversão causada pelo ataque do nucleófilo do lado oposto enquanto o haleto ainda está ligado ao carbono. No mecanismo SN1, desde que o haleto partiu, e as ligações do carbono α se tornaram planares, a molécula da água está livre para atacar de ambos os lados. Isso resulta, principalmente, em uma mistura racémica. Na etapa final, um dos hidrogênios da molécula da água ligada é atacado por outra molécula da água, deixando um álcool.

Nota: Misturas racêmicas implicam quantidades totalmente iguais de mistura, porém isso raramente é o caso em SN1. Há uma ligeira tendência para o ataque do lado oposto do haleto. Este é o resultado de algum impedimento estéreo do haleto de saída que às vezes é suficientemente próximo ao lado de saída para bloquear a abordagem do nucleófilo a partir desse lado.

SolventEdit

Como o mecanismo SN2, o SN1 é afetado pelo solvente também. Tal como na estrutura, porém, as razões diferem. No mecanismo SN1, é usado um solvente polar e protético. A polaridade do solvente é associada à constante dielétrica do solvente e soluções com altas constantes dielétricas são mais capazes de suportar íons separados em solução. Nas reações SN2, estávamos preocupados com os átomos polares de hidrogênio “enjaulando” nosso nucleófilo. Isso ainda acontece com um solvente prótico polar nas reações SN1, então por que não nos preocupamos com isso? Você tem que ter em mente o mecanismo da reação. O primeiro passo, e mais importante, o passo limitador de taxa, da reação SN1, é a capacidade de criar uma carbocalização estável, fazendo com que o ânion haleto saia. Com um solvente prótico polar, assim como com um solvente prótico polar, estamos criando um cátion estável, porém são os hidrogênios polares que estabilizam o ânion haleto e o tornam mais capaz de sair. Melhorar a etapa de limitação da taxa é sempre o objetivo. A “jaula” do nucleófilo não está relacionada ao passo limitador de taxa e mesmo em seu estado de “jaula”, o segundo passo, o ataque do nucleófilo, é tão mais rápido que o primeiro passo, que a “jaula” pode simplesmente ser ignorada.

SummaryEdit

SN1, SN2, E1, e E2, são todos mecanismos de reação, não reações em si. Eles são mecanismos usados por uma série de reações diferentes. Normalmente na química orgânica, o objetivo é sintetizar um produto. Nos casos em que você tem mecanismos possivelmente concorrentes, e este é particularmente o caso onde uma reação SN1 e uma E1 estão competindo, o mecanismo dominante vai decidir qual é o seu produto, então conhecendo os mecanismos e quais condições favorecem um sobre o outro, vai determinar o seu produto.

Em outros casos, conhecendo o mecanismo permite que você estabeleça um ambiente favorável a esse mecanismo. Isto pode significar a diferença entre ter seu produto em poucos minutos, ou em algum momento da próxima era do gelo.

Então quando você está desenhando uma síntese para um produto, você precisa considerar, eu quero ter o produto Y, então quais são as minhas opções para chegar a Y? Uma vez que você conheça suas opções e tenha decidido sobre uma reação, então você precisa considerar o mecanismo da reação e se perguntar, como eu crio condições que vão fazer isso acontecer corretamente e acontecer rapidamente?

Reações de EliminaçãoEditar

Reações de Substituição Nucleofílica e Reações de Eliminação compartilham muitas características comuns, além disso, as reações E1 e SN1, bem como E2 e SN2 podem às vezes competir e, uma vez que seus produtos são diferentes, é importante entendê-las ambas. Sem compreender ambos os tipos de mecanismos, seria difícil obter o produto que se deseja a partir de uma reacção.

Além disso, as reacções SN1 e SN2 serão referenciadas bastante a título de comparação e contraste, pelo que provavelmente é melhor ler primeiro essa secção e depois continuar aqui.

Reacções de eliminação são os mecanismos de criação de produtos alcenos a partir de reactantes haloalcalanos. A eliminação de E1 e E2, ao contrário da substituição de SN1 e SN2, os mecanismos não ocorrem com os halogenetos de metilo porque a reação cria uma ligação dupla entre dois átomos de carbono e os halogenetos de metilo têm apenas um carbono.

Nota

Na notação E1 e E2,

E significa eliminação
1: significa unimolecular (a concentração de apenas um tipo de molécula determina a taxa da reação)
2: significa bimolecular (a concentração de dois tipos de moléculas determina a taxa da reacção)

E1 vs E2Edit

Taxas de reacçãoEdit

E1 e E2 são duas vias diferentes para criar alcenos a partir de haloalcanos. Tal como nas reacções SN1 e SN2, uma das principais diferenças está na taxa de reacção, uma vez que fornece uma grande visão dos mecanismos.

E1 reacções, tal como as reacções SN1 são reacções em 2 passos. Também como as reações SN1, o passo limitador da taxa é a dissociação do haleto do seu alcano, tornando-o uma reação de primeira ordem, dependendo da concentração do haloalcano, com uma taxa de reação de:

R a t e = k {\\\i1 Taxa de exibição=k}

Por outro lado, reacções E2, como as reacções SN2 são reacções de 1 passo. E novamente, como com as reações SN2, o passo limitador da taxa é a capacidade de um nucleófilo se fixar ao alcano e deslocar o haleto. Assim, é uma reação de segunda ordem que depende das concentrações tanto do nucleófilo quanto do haloalcano, com uma taxa de reação de:

R a t e = k {\\i1 Taxa de exibição=k} (onde Nu: é o nucleófilo atacante)

Zaitsev’s RuleEdit

Zaitsev’s rule (sometimes soletered “Saytzeff”) states that in an elimination reaction, when multiple products are possible, the most stable alkene is the major product. Ou seja, o alqueno mais altamente substituído (o alqueno com mais substituintes não-hidrogênicos) é o produto principal.

As reações E1 e E2 produzem uma mistura de produtos, quando possível, mas geralmente seguem a regra de Zaitsev. Veremos abaixo porque as reacções E1 seguem a regra de Zaitsev de forma mais fiável e tendem a produzir um produto mais puro.

A imagem acima representa duas vias possíveis para a desidrohalogenação de (S)-2-bromo-3-metilbutano. Os dois produtos potenciais são o 2-metilbutano-2-eno e o 3-metilbutano-1-eno. As imagens à direita são desenhos simplificados do produto molecular mostrado nas imagens no centro.

Como pode ver à esquerda, o bromo está no segundo carbono e numa reacção E1 ou E2, o hidrogénio pode ser removido do 1º ou 3º carbono. A regra de Zaitsev diz que o hidrogênio será removido predominantemente do 3º carbono. Na realidade, haverá uma mistura, mas a maior parte do produto será 2-metilbut-2-eno pelo mecanismo do E1. Pela reação do E2, como veremos mais adiante, este pode não ser necessariamente o caso.

E2Edit

Reactividade devido à estrutura do E2

RCH2X > R2CHX >> R3CX

O mecanismo do E2 é concertado e altamente estéreo, pois só pode ocorrer quando o H e o grupo de saída X estão numa posição anti-coplana. Ou seja, em uma projeção Newman, o H e X devem estar a 180°, ou na anti-configuração. Este comportamento deriva da melhor sobreposição das orbitais de 2p dos carbonos adjacentes quando a ligação pi tem de ser formada. Se o H e o grupo de saída não puder ser colocado nesta posição devido à estrutura da molécula, o mecanismo do E2 não terá lugar.

Por isso, somente moléculas com conformações anti-coplanar H-X acessíveis podem reagir por esta via. Além disso, o mecanismo E2 irá operar contrariamente à regra de Zaitsev se o único hidrogênio anti-coplanar do grupo de saída resultar no alqueno menos estável. Um bom exemplo de como isto pode acontecer é observando como o ciclohexano e os derivados do ciclohexeno podem operar nas condições do E2.

Vejamos o exemplo acima. O reagente que estamos usando é 1-cloro-2-isopropilciclohexano. O desenho na parte superior esquerda é uma conformação e o desenho abaixo é depois de um anel giratório. No centro estão as projeções de Newman de ambas as conformações e os desenhos à direita, os produtos.

Se assumirmos que estamos tratando o 1-cloro-2-isopropilciclohexano com uma base forte, por exemplo CH3CH2O- (etanolato), o mecanismo que domina é o E2. Existem 3 hidrogênios dos carbonos adjacentes ao nosso carbono clorado. Os vermelhos e os verdes são dois deles. O terceiro seria difícil de mostrar mas está ligado ao mesmo carbono que o hidrogênio vermelho, inclinado um pouco para baixo do plano e em direção ao espectador. O hidrogênio vermelho é o único hidrogênio que está a 180° do átomo de cloro, portanto é o único elegível para o mecanismo E2. Por causa disso, o produto será apenas 3-isopropilcohex-1-eno. Observe como isto é contrário à regra de Zaitsev que diz que o alqueno mais substituído é o preferido. Pela sua regra, o 1-isopropilciclohexeno deve ser o nosso produto primário, pois isso deixaria o alkeno mais substituído. No entanto, ele simplesmente não pode ser produzido por causa do impedimento estéreo.

As imagens abaixo mostram a molécula depois de um anel giratório. Nesta conformação, nenhum produto é possível. Como você pode ver pela projeção de Newman, não há hidrogênios a 180° do átomo de cloro.

Por isso é importante, ao considerar o mecanismo E2, entender a geometria da molécula. Às vezes a geometria pode ser usada a seu favor para obter, de preferência, um único produto. Outras vezes, isso irá impedir que você obtenha o produto que deseja, e você precisará considerar um mecanismo diferente para obter seu produto.

Note: Muitas vezes a palavra periplanar é usada ao invés de coplanar. Coplanar implica precisamente uma separação de 180 graus e “periplanar”, do grego para “próximo”, implica perto de 180 graus. Periplanar pode realmente ser mais preciso. No caso do exemplo do 1-cloro-3-isopropilciclohexano, devido às forças moleculares, o átomo de cloro é na verdade ligeiramente inferior a 180 graus tanto do grupo hidrogênio quanto do isopropilo, portanto, neste caso, periplanar pode ser um termo mais correto.

E1Edit

O mecanismo E1 começa com a dissociação do grupo de saída de um alquilo, produzindo uma carbocalização no grupo alquilo e um ânion de saída. Esta é a mesma forma como a reação SN1 começa, portanto a mesma coisa que ajuda a iniciar esse passo nas reações SN1, ajuda a iniciar o passo nas reações E1. Mais especificamente, as carbonocações secundárias e terciárias são preferidas porque são mais estáveis do que as carbonocações primárias. A escolha do solvente é a mesma que SN1 também; um solvente protético polar é preferido porque o aspecto polar estabiliza a carbonização e o aspecto protético estabiliza o ânion.

O que faz a diferença entre se a reação toma o caminho SN1 ou E1 então, deve depender do segundo passo; a ação do nucleófilo. Nas reações SN1, é preferível um nucleófilo forte que seja uma base fraca. O nucleófilo irá então atacar e ligar-se à carbocalização. Nas reações E1, um nucleófilo forte ainda é preferido. A diferença é que um nucleófilo forte que é também uma base forte, faz com que o nucleófilo ataque o hidrogênio no β-carbono em vez do α-carbocation. O nucleófilo/base então extrai o hidrogênio fazendo com que os elétrons de ligação caiam e produzam uma ligação pi com a carbonização.

Porque o hidrogênio e o grupo de saída se perdem em dois passos separados e o fato de não ter requisitos quanto à geometria, o mecanismo E1 produz de forma mais confiável produtos que seguem a regra de Zaitsev.