Nitrosamine impurities became a focus for authorities in July 2018, when they announced a recall of angiotensin II receptor blocker (ARB) medicines, known as “sartans”, due to the presence of an impurity, N-nitrosodimethylamine (NDMA). Valsartan e Losartan são os mais afetados e vários lotes destes produtos foram recolhidos.

Desde então, mais casos de substâncias e lotes de medicamentos contaminados com Nitrosaminas passaram a ser conhecidos. Nos EUA, houve um recall de medicamentos contendo a substância ranitidina, um bloqueador dos receptores de histamina H2. Esses produtos também estão sendo revistos pela EMA, que pediu aos fabricantes que testassem produtos contendo pioglitazona, um sensibilizador de insulina, bem como metformina, encontrada em medicamentos para diabetes. Recalls and further reviews are being carried out by several national authorities in Canada, Switzerland and Singapore.

What are nitrosamines?

Nitrosamines are a family of carcinogens impurities which are formed by the reaction of secondary amines, amides, carbamates, derivatives of urea with nitrite or other nitrogenous agents with the nitrogenous in the +3 state.

Nitrosaminas são classificadas pela Diretriz ICH M7(R1) como impurezas de Classe 1, “carcinógenos mutagênicos conhecidos”, com base tanto em dados de carcinogenicidade de roedores quanto de mutagenicidade. Elas são categorizadas pelo International Agency for Cancer Research (IARC) como 2A – Probable Carcinogens based on data on a number of species studied.

Sabe-se que as nitrosaminas encontradas em Sartans podem se formar durante a produção de Sartans que contêm uma estrutura de anel específica conhecida como anel tetrazol sob certas condições e quando certos solventes, reagentes e outras matérias primas são utilizados. Além disso, é possível a presença de impurezas em alguns produtos devido a equipamentos ou reagentes contaminados utilizados no processo de fabricação.

Quais são as causas raiz atualmente identificadas para a presença de nitrosaminas em todos os produtos?

• O uso de nitrito de sódio (NaNO2), ou outros agentes nitrosantes.
• O uso de matérias-primas contaminadas no processo de fabricação do API (e.uso de materiais recuperados (por exemplo, solventes, reagentes e catalisadores).
• Uso de materiais recuperados (por exemplo, solventes, reagentes e catalisadores).
• Uso de materiais iniciadores e intermediários contaminados por nitrosamina.
• Contaminação cruzada devido a diferentes processos executados na mesma linha.
• Processos de degradação de materiais iniciadores, intermediários e substâncias medicamentosas. Isto pode potencialmente ocorrer também durante a formulação ou armazenamento do produto acabado.
• Uso de certos materiais de embalagem.

Requisitos de novos testes

É imperativo que os fabricantes compreendam a possível fonte de formação de nitrosaminas em seu processo de fabricação e adicionem controles adequados para reduzir a possibilidade de formação destas impurezas cancerígenas.

A indústria farmacêutica precisa olhar além do óbvio e entender que a qualidade dos reagentes e solventes, mesmo aqueles usados relativamente a montante no processo de fabricação, são críticos para garantir a qualidade da substância farmacêutica final.

A partir de setembro de 2019, todos os Detentores de Autorização de Comercialização de Medicamentos para Uso Humano (MAH) da UE estão enfrentando uma nova exigência de rever seus produtos farmacêuticos para a possível presença de nitrosaminas. A Agência Européia de Medicamentos (EMA) enviou um aviso, aos detentores de autorização de comercialização para revisar seus medicamentos para uso humano contendo IFAs quimicamente sintetizadas, sobre o risco potencial de conter impurezas de nitrosaminas antes de abril de 2020, incluindo:

• Passo 1: Avaliação de Risco
  MAHs devem realizar avaliação de risco de seus medicamentos contendo IFAs quimicamente sintetizadas.
• Passo 2: Testes confirmatórios
  Testes confirmatórios devem ser realizados usando métodos adequadamente validados e sensíveis em HMA devem informar imediatamente as Autoridades Competentes se os testes confirmarem a presença de uma impureza de nitrosamina, independentemente da quantidade detectada.
• Etapa 3: Alterações na Autorização de Comercialização
  As Autoridades Competentes devem solicitar uma variação em tempo hábil para introduzir quaisquer alterações necessárias, como uma alteração no processo de fabricação ou alterações nas especificações do produto.

Outras autoridades devem iniciar uma abordagem equivalente, e.g. Health Canada, TGA (Austrália), Swissmedic.

Novos limites

As agências reguladoras estão estabelecendo limites intermediários baseados no Consumo Diário Máximo.

Limites serão reduzidos no futuro com a expectativa de que os fabricantes garantam uma ausência quase completa de impurezas de nitrosaminas. Por exemplo, com o sartan há um período de transição de dois anos (termina 20/0421) depois disso os limites devem então ser de 0,03 ppm.

Porquê escolher o teste de produto Eurofins BioPharma?

A análise das nitrosaminas pode ser um desafio. Os níveis ultra-baixos destas impurezas devem ser quantificados em matrizes diversas e complexas. Os métodos desenvolvidos precisam então ser validados para estarem em conformidade com os requisitos das BPF.

• Eurofins está equipado com todo o equipamento necessário para cumprir estes limites, incluindo, sistemas LC MSMS e GC MSMS.
• Eurofins tem experiência com testes de nitrosamina, incluindo métodos de validação para sartans e ranitidina, bem como métodos de teste de triagem.
• Eurofins pode fornecer suporte toxicológico e analítico para avaliação de risco.
• Eurofins é uma rede de laboratórios com vasta capacidade em vários locais a nível mundial.
• Todos os laboratórios Eurofins BPT realizam estes testes sob os requisitos das BPT.

Os nossos laboratórios são especializados no desenvolvimento e validação de métodos para métodos altamente sensíveis e específicos para avaliar impurezas cancerígenas ou genotóxicas em produtos farmacêuticos. Nós enfrentamos regularmente os desafios de baixos níveis de detecção, matrizes difíceis e identificação de impurezas desconhecidas durante o processo de desenvolvimento de métodos farmacêuticos.

Além da análise de impurezas farmacêuticas experientes, podemos apoiar a HMA com avaliações de risco toxicológico. Nossos toxicólogos experientes conduzem avaliações de risco para abordar os extraíveis & impurezas lexiviáveis, elementares (ICH Q3D).

Nossa experiência:

Eurofins BioPharma Product Testing já ajudou muitos clientes a atender a esta nova exigência oportuna com serviços em conformidade com GMP, incluindo:

Sartans

• Métodos de validação para sartan DS, com o menor LOD/LOQ possível.

Ranitidina/Metformina

• Métodos validantes para DS e DP, com LOD/LOQ < Limite provisório
• Teste limite para rastreio do produto

Droga não Sartans: (medicamentos humanos contendo princípios ativos farmacêuticos quimicamente sintetizados)

• Avaliação de risco e serviços de apoio especializado (química e toxicologia)
• Métodos de rastreamento para apoiar a avaliação de risco (em cada matriz DS e/ou DP)
• Métodos de teste de confirmação realizados usando métodos adequadamente validados e sensíveis.

1U.S. Food and Drug Administration; “FDA updates on angiotensin II receptor bloqueador (ARB) recalls incluindo valsartan, losartan e irbesartan”;; https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm613916.htm; actualizado a partir de 13 de Novembro de 2019.
2Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano; “ICH Harmonised Guideline – Assessment And Control Of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, M7(R1)”; 31 de Março de 2017, http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_R1_Addendum_Step_4_2017_0331.pdf1957>3International Agency for Research on Cancer; “IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines”; Volume 89, 2007, https://monographs.iarc.fr/iarc-monographs-on-the-evaluation-of-carcinogenic-risks-to-humans-32/
4Informações sobre nitrosaminas para titulares de autorização de introdução no mercado (EMA/189634/2019) Perguntas e respostas sobre “Informações sobre nitrosaminas para titulares de autorização de introdução no mercado” (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1)