PRECAUÇÕES

Geral

Desequilíbrio Eletrolítico e Aumento do PUN

Determinação de eletrólitos séricos para detectar possível desequilíbrio eletrolítico deve ser realizada em intervalos apropriados.

Patientes devem ser observados para sinais clínicos de desequilíbrio de fluidos ou eletrólitos: i.e, hiponatremia, alcalemia hipoclorémica e hipocalemia. As determinações do soro e do eletrólito urinário são particularmente importantes quando o paciente está vomitando excessivamente ou recebendo líquidos parenterais. Sinais ou sintomas de aviso de fluido e desequilíbrio eletrolítico, independentemente da causa, incluem secura da boca, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, confusão, convulsões, dores musculares ou cólicas, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrointestinais, como náuseas e vômitos.

Hiponatremia e hipocloremia podem ocorrer durante o uso de tiazidas e outros diuréticos. Qualquer déficit de cloreto durante a terapia com tiazida é geralmente leve e pode ser diminuído pelo componente amilorida HCl do MODURETIC (amilorida e hidroclorotiazida) . A hipocloremia geralmente não requer tratamento específico exceto em circunstâncias extraordinárias (como em doença hepática ou doença renal). A hiponatremia dilucional pode ocorrer em doentes edematosos em tempo quente; a terapia apropriada é a restrição da água, em vez da administração de sal, excepto em raros casos em que a hiponatremia está a pôr a vida em risco. No esgotamento real do sal, a substituição apropriada é a terapia de escolha.

Hipocalemia pode desenvolver-se durante a terapia com tiazida, especialmente com diurese rápida, quando há cirrose grave, durante o uso concomitante de corticosteróides ou ACTH, ou após terapia prolongada. Entretanto, isto geralmente é prevenido pelo componente amilorida HCl do MODURETIC (amilorida e hidroclorotiazida) .

Interferência com a ingestão adequada de eletrólitos orais também contribuirá para a hipocalemia. A hipocalemia pode causar arritmia cardíaca e pode também sensibilizar ou exagerar a resposta do coração aos efeitos tóxicos da digitalis (por exemplo, aumento da irritabilidade ventricular).

Tiazidas mostraram aumentar a excreção urinária de magnésio; isto pode resultar em hipomagnesemia. Amiloride HCl, um componente do MODURÉTICO (amilorida e hidroclorotiazida), tem mostrado diminuir a excreção urinária aumentada de magnésio que ocorre quando um diurético de tiazida ou loop é usado sozinho.

Aumentos nos níveis de BUN têm sido relatados com amiloride HCl e com hidroclorotiazida. Estes aumentos geralmente têm acompanhado uma vigorosa eliminação de líquidos, especialmente quando a diurética foi usada em pacientes gravemente doentes, como aqueles que apresentavam cirrose hepática com ascite e alcalose metabólica, ou aqueles com edema resistente. Portanto, quando o MODURÉTICO (amilorida e hidroclorotiazida) é administrado a esses pacientes, é importante o monitoramento cuidadoso dos níveis séricos de eletrólitos e de BUN. Em pacientes com doença hepática grave pré-existente, encefalopatia hepática, manifestada por tremores, confusão e coma, e aumento da icterícia, têm sido relatados em associação com terapia diurética, incluindo amiloride HCl e hidroclorotiazida.

Em pacientes com doença renal, os diuréticos podem precipitar azotemia. Os efeitos acumulados dos componentes do MODURÉTICO (amilorida e hidroclorotiazida) podem se desenvolver em pacientes com função renal comprometida. Se o comprometimento renal se tornar evidente, o MODURÉTICO deve ser interrompido (ver CONTRAINDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS).

Carcinogenicidade, Mutagenicidade, Imparidade da Fertilidade

Não foram realizados estudos a longo prazo em animais para avaliar os efeitos sobre a fertilidade, mutagenicidade ou potencial cancerígeno do MODURÉTICO (amilorida e hidroclorotiazida) .

Amiloride HCl

Não houve evidência de efeito tumorigênico quando o amiloride HCl foi administrado por 92 semanas a ratos em doses de até 10 mg/kg/dia (25 vezes a dose máxima diária humana). Amiloride HCl também foi administrado por 104 semanas a ratos machos e fêmeas em doses de até 6 e 8 mg/kg/dia (15 e 20 vezes a dose máxima diária para humanos, respectivamente) e não mostrou evidência de carcinogenicidade.

Amiloride HCl foi desprovido de atividade mutagênica em várias cepas de Salmonella typhimurium com ou sem um sistema de ativação microssomal do fígado de mamíferos (teste Ames).

Hidroclorotiazida

Estudos de dois anos de alimentação em camundongos e ratos realizados sob os auspícios do Programa Nacional de Toxicologia (NTP) não revelaram evidências de um potencial cancerígeno de hidroclorotiazida em camundongos fêmeas (em doses de até aproximadamente 600 mg/kg/dia) ou em ratos machos e fêmeas (em doses de até aproximadamente 100 mg/kg/dia). O NTP, entretanto, encontrou evidências equivocadas de hepatocarcinogenicidade em camundongos masculinos.

Hidroclorotiazida não foi genotóxica in vitro no ensaio de mutagenicidade de Ames das cepas de Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, e TA 1538 e no teste chinês Hamster Ovary (CHO) para aberrações cromossômicas, ou in vivo em ensaios usando cromossomos de células germinativas de camundongos, cromossomos de medula de hamster chinês, e o gene Drosophila de traço recessivo letal ligado ao sexo. Resultados positivos foram obtidos apenas nos ensaios in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicidade) e no ensaio Mouse Lymphoma Cell (mutagenicidade), usando concentrações de hidroclorotiazida de 43 a 1300 ug/mL, e no ensaio Aspergillus nidulans non-disjunction a uma concentração não especificada.

Hydrochlorothiazide não teve efeitos adversos na fertilidade de ratos e ratos de ambos os sexos em estudos onde estas espécies foram expostas, através da dieta, a doses de até 100 e 4 mg/kg, respectivamente, antes da concepção e durante toda a gestação.

Gravidez

Gravidez Categoria B

Estudos de teratogenicidade foram realizados com combinações de amilorida HCl e hidroclorotiazida em coelhos e camundongos em doses até 25 vezes superiores à dose máxima diária esperada para humanos e não revelaram evidências de danos ao feto. Nenhuma evidência de comprometimento da fertilidade em ratos foi aparente em níveis de dosagem até 25 vezes a dose máxima diária esperada para humanos. Um estudo perinatal e pós-natal em ratos mostrou uma redução no ganho de peso corporal materno durante e após a gestação com uma dose diária de 25 vezes a dose máxima diária esperada para seres humanos. O peso corporal dos filhotes vivos ao nascimento e ao desmame também foi reduzido a este nível de dose. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos das respostas humanas, e devido aos dados listados abaixo com os componentes individuais, este medicamento só deve ser usado durante a gravidez se for claramente necessário.

Amiloride HCl

Estudos de teratogenicidade com amiloride HCl em coelhos e camundongos dada 20 e 25 vezes a dose máxima humana, respectivamente, não revelou evidências de danos ao feto, embora estudos tenham mostrado que o fármaco atravessou a placenta em quantidades modestas. Estudos de reprodução em ratos com 20 vezes a dose máxima diária esperada para humanos não revelaram evidências de comprometimento da fertilidade. Em aproximadamente 5 ou mais vezes a dose máxima diária esperada para humanos, alguma toxicidade foi observada em ratos e coelhos adultos e ocorreu uma diminuição no crescimento e sobrevivência de filhotes de rato.

Hidroclorotiazida

Efeitos teratogênicos: Estudos nos quais a hidroclorotiazida foi administrada oralmente a ratos e ratos grávidos durante seus respectivos períodos de organogênese principal em doses de até 3000 e 1000 mg de hidroclorotiazida/kg, respectivamente, não forneceram evidências de danos ao feto. Não há, entretanto, estudos adequados e bem controlados em gestantes.

Efeitos nãoteratogênicos: Tiazidas atravessam a barreira placentária e aparecem no sangue do cordão umbilical. Há risco de icterícia fetal ou neonatal, trombocitopenia e possivelmente outras reacções adversas que tenham ocorrido em adultos.

Mães amiloridas

Estudos em ratos mostraram que amilorida é excretada no leite em concentrações mais elevadas do que aquelas encontradas no sangue, mas não se sabe se amilorida HCl é excretada no leite humano. Entretanto, os tiazídeos aparecem no leite materno. Devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes, deve ser tomada a decisão de interromper a amamentação ou não, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Estudos clínicos de MODURÉTICA (amilorida e hidroclorotiazida) não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e os mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior freqüência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Este fármaco é conhecido por ser substancialmente excretado pelo rim, e o risco de reações tóxicas a este fármaco pode ser maior em pacientes com função renal comprometida. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose, e pode ser útil monitorar a função renal. (Ver CONTRAINDICAÇÕES, Função Renal Deficiente.)