Discussion
Lymphatic vessels play a central role in maintaining interstitial fluid balance. O desenvolvimento do sistema vascular linfático humano começa na sexta a sétima semana de vida embrionária, quase um mês após o desenvolvimento dos primeiros vasos sanguíneos. A angiogénese e a linfangiogénese são fortemente reguladas por factores de crescimento, mecanismos de sinalização intercelular e cell-ECM. O destino das células endoteliais, por outro lado, é determinado por um grande número de sinais diferentes, entre os quais alguns são simultaneamente transduzidos por numerosos sistemas receptores ligo-tirosina quinase como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), angiopoietina, PDGF e famílias TGF-β (23).
Linfedema é caracterizado por um inchaço crônico incapacitante das extremidades causado por um aumento do líquido intersticial rico em proteínas, o que posteriormente resulta em transporte e drenagem linfática insuficientes (15, 20, 24). A maioria dos pacientes com linfedema pode ser diagnosticada através de um exame histórico completo, exame físico e ultra-sonografia. A visualização linfática pode ser indicada para confirmar o diagnóstico. A linfoscintigrafia isotópica é geralmente considerada como o padrão ouro para o diagnóstico de linfedema, pois o procedimento é minimamente invasivo, fácil de realizar e inofensivo ao endotélio linfático (24, 25). A micro linfografia por fluorescência é uma técnica praticamente atraumática utilizada para visualizar a rede cutânea superficial dos linfáticos iniciais através da pele intacta do homem e também pode medir a pressão e velocidade micro linfáticas (26). A linfografia direta é essencial para fornecer mais detalhes anatômicos (24). A tomografia computadorizada mostrou ser altamente sensível (97%) e específica (100%). Embora mais cara, a RM oferece mais detalhes da arquitetura linfática, e não confere exposição à radiação.
Existem duas categorias principais de linfedema: primário (idiopático) e secundário (adquirido), este último com uma alteração patogênica conhecida (20). No linfedema primário, que pode ser isolado ou associado a outros problemas clínicos, assim como parte de uma síndrome definida, os vasos linfáticos podem ser hipoplásicos ou hiperplásicos, mas não são funcionais. Em todos os tipos de linfedema, há um acúmulo anormal de líquido intersticial rico em proteínas, causado por uma malformação congênita (linfedema primário) ou como resultado de obstrução ou ruptura linfática (linfedema secundário) dos vasos linfáticos (22-24). Como nosso paciente tinha linfedema congênito, o linfedema primário foi diagnosticado.
No nosso paciente foi identificada uma mutação c.3109G>C no exon 23 do gene FLT4. Esta é uma mutação conhecida que substitui um ácido aspártico em uma histidina na posição de aminoácidos 1037 da proteína resultante (p.D1037H) localizada no domínio TK II do receptor. Esta mutação também foi descrita em outra família (18), e uma família com outra substituição do mesmo aminoácido também foi descrita (18).
Bambos os pais da nossa probanda eram fenotípicamente normais e não apresentavam qualquer linfedema. No entanto, a mutação c.3109G>C também estava presente no pai da probanda. Penetração incompleta ou resolução precoce do edema no primeiro ano de vida levando a pacientes aparentemente assintomáticos foi descrita anteriormente (8,9).
Em conclusão, relatamos aqui a identificação de uma mutação c.3109G>C no exon 23 do gene FLT4 em um paciente com diagnóstico clínico da doença de Milroy e seu pai assintomático. Esta é uma mutação conhecida que substitui um ácido aspártico em uma histidina na posição 1037 do aminoácido da proteína resultante (p.Asp1037His). A evidência da literatura fornece dados sobre a base genética, patogênese, variabilidade clínica e complicações a longo prazo da doença de Milroy. Uma avaliação clínica genética completa e investigação molecular contribuem para o fornecimento de aconselhamento adequado aos pais de uma criança afetada. O manejo ideal dos pacientes requer a colaboração de geneticistas, neonatologistas, pediatras, dermatologistas e cirurgiões com consciência e conhecimento do amplo espectro da doença de Milroy.