Cross começou sua carreira na televisão em 1984, na novela A Borda da Noite, interpretando o papel recorrente de Liz Correll. Depois, ela se mudou de Nova York para Los Angeles, e logo conseguiu papéis em filmes de televisão como Os Últimos Dias de Frank e Jesse James, co-estrelando com Johnny Cash e Kris Kristofferson. Em 1986, ela entrou para o elenco da novela diurna One Life to Live do ABC, onde interpretou o papel de Kate Sanders, até 1987. Ela seguiu com papéis de protagonista em programas de horário nobre como Who’s the Boss?, Quantum Leap, Knots Landing e Cheers.

Em 1992, Cross foi elenco da Dra. Kimberly Shaw na novela de horário nobre da Fox Melrose Place. Ela saiu na quinta temporada. Ela também apareceu nos episódios de sitcoms, como Seinfeld, Boy Meets World, Ally McBeal, Spin City e O Rei das Rainhas. Seus papéis dramáticos incluem aparições em CSI, Strong Medicine, Profiler e Touched by an Angel. Seus créditos incluem os filmes independentes Bad Influence (1990), Always Say Goodbye (1996), Just Peck (2009) e Bring Up Bobby (2011). Em 2003, Cross passou uma temporada co-estrelando como Linda Abbott na série Everwood da WB.

Em 2004, Cross estrelou como Bree Van de Kamp em Desperate Housewives. O programa foi o grande sucesso da temporada 2004-05 da televisão, e Cross foi indicado para vários prêmios por seu papel, incluindo um Emmy Award, três Golden Globe Awards e cinco Screen Actors Guild Awards (ganhando dois com elenco). Ela também recebeu um Satellite Award por sua atuação na segunda temporada do programa. A série durou oito temporadas até ser concluída em 2012. Em 2014, depois de dois anos em hiato, Cross co-estrelou como mãe da personagem principal no mal sucedido piloto de comédia da Fox, Fatrick. Em 2015, Cross estrelou num episódio de Law & Order: Special Victims Unit, e mais tarde juntou-se ao elenco da série de thriller da ABC Quantico interpretando o papel recorrente da Presidente Claire Haas, uma ex-vice-presidente democrata nomeada.