Abstract: A frequência dos pacientes que vivem após um diagnóstico de cancro continua a aumentar devido ao aumento da incidência de cancro, bem como à melhoria da sobrevivência dos pacientes com cancro graças aos avanços na investigação e tratamento do cancro. O risco de múltiplos cânceres primários também está aumentando devido ao aumento do número de sobreviventes de câncer, efeitos colaterais a longo prazo da quimioterapia e/ou radioterapia, aumento da sensibilidade diagnóstica, e efeitos persistentes de fatores de risco genético e comportamental. Os múltiplos cancros primários são definidos como mais do que um cancro síncrono ou metacrónico no mesmo indivíduo. Embora várias definições diferentes de múltiplos primários tenham sido propostas, as principais definições vêm do Programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) e da Associação Internacional de Registros de Câncer e Agência Internacional para Pesquisa do Câncer (IACR/IARC). Dependendo da definição, a frequência global reportada de múltiplos cânceres primários varia entre 2,4% e 17%. As causas subjacentes aos múltiplos cancros primários podem incluir factores relacionados com o hospedeiro e o estilo de vida, factores ambientais e genéticos e factores relacionados com o tratamento. Mudanças temporais significativas foram encontradas na prevalência de fatores de risco de câncer (ou seja, tabagismo, consumo de álcool, obesidade), assim como avanços na sensibilidade diagnóstica e programas de triagem melhorados que podem afetar a incidência de segundos ou mais cânceres. Nesta revisão, a literatura sobre múltiplos cancros primários é analisada com foco em situações clínicas onde um médico tratante deve levar em consideração a possibilidade de múltiplos primários.

Introdução

Apesar do declínio geral das taxas de incidência de câncer padronizadas por idade nos homens e taxas estáveis nas mulheres, populações em crescimento e envelhecimento combinados com melhorias na sobrevivência ao câncer levaram a um número crescente de sobreviventes de câncer nos Estados Unidos. Mais de 16,9 milhões de residentes americanos com histórico de câncer estavam vivos em 1º de janeiro de 2019, e este número deve crescer para mais de 22,1 milhões até 1º de janeiro de 2030. Os cânceres mais prevalentes em 2019 são próstata (3.650.030), cólon e reto (776.120) e melanoma (684.470) entre os homens e mama (3.861.520), corpus uterino (807.860) e cólon e reto (768.650) entre as mulheres. Muitos sobreviventes do câncer devem lidar com os efeitos físicos do câncer e seu tratamento, levando potencialmente a deficiências funcionais e cognitivas, bem como a outras seqüelas psicológicas e econômicas. Entre os sobreviventes, os efeitos tardios e a longo prazo, como os cancros subsequentes, são preocupantes. As informações sobre complicações tardias e de longo prazo a nível populacional, entretanto, são limitadas.

O reconhecimento de múltiplos cancros primários remonta a 1921, quando um relatório mostrou que havia 4,7% de múltiplos cancros primários encontrados em 3.000 casos de malignidade. Muitos fatores podem influenciar os números relatados de múltiplos cancros primários, incluindo a definição utilizada, a população de pacientes estudados e o tempo de acompanhamento. Dependendo da definição, a frequência global relatada de múltiplos cancros primários varia entre 2% e 17%. Os registos utilizam várias regras para distinguir entre os cancros que são casos novos e aqueles que são uma extensão de um cancro existente. As duas definições mais frequentemente utilizadas são do Programa SEER e do IACR/IARC. A base de dados SEER leva em conta a histologia, o local, a lateralidade e o tempo desde o diagnóstico inicial para identificar múltiplos cancros primários e considera tumores únicos de diferentes partes do mesmo órgão (por exemplo, cólon) como múltiplos locais. As regras da IACR/IARC são mais exclusivas; apenas um tumor é registrado para um órgão, independentemente do tempo, a menos que haja diferenças histológicas. A base de dados SEER recomenda o uso de um período de 2 meses para distinguir entre primárias múltiplas síncronas e metacronas, enquanto que a IARC sugere um período de 6 meses. As regras do programa SEER são utilizadas principalmente pelos registos de cancro norte-americanos, enquanto as regras do IACR e do IARC são utilizadas internacionalmente. Uma definição sumária de múltiplos cancros primários está incluída na Tabela.

Factores Etiológicos

Câncer, um processo de iniciação, promoção, transformação maligna e progressão em múltiplas etapas, envolve frequentemente danos no ADN. Mutações em áreas críticas dos genes que regulam o crescimento celular, morte celular ou reparação do DNA podem levar ao crescimento seletivo de linhas celulares danificadas e ao acúmulo de mais danos genéticos. Uma vez acumulados danos suficientes no ADN, pode desenvolver-se cancro. Fatores associados ao aumento do risco de desenvolver mais de um câncer primário podem incluir suscetibilidade genética e síndromes familiares de câncer, exposições ambientais e de estilo de vida (por exemplo, tabaco, uso de álcool), fatores hormonais, deficiência imunológica e infecção, efeitos cancerígenos de tratamentos anteriores de câncer e, finalmente, interação entre todos esses fatores.

Sindromes de Susceptibilidade Genética e Câncer Familiar

Sobre 1% a 2% de todos os cânceres estão associados a síndromes de câncer hereditário. Os indivíduos afetados têm uma mutação da linha germinal hereditária em cada célula, que pode ter surgido no início do desenvolvimento. Muitas dessas síndromes são autossômicas dominantes, com 50% de chance de que alguém portador do gene o passe para o seu filho. A identificação de uma mutação da linha germinativa em um sobrevivente de câncer pressagia um risco maior de segundos cânceres primários específicos. As síndromes de predisposição ao câncer mais relevantes nos cuidados oncológicos de rotina incluem a síndrome hereditária do câncer de mama e ovário, síndrome de Lynch/câncer de cólon não-polipose hereditário, neoplasia endócrina múltipla tipo 1 e tipo 2, doença de von Hippel-Lindau e síndrome de Li-Fraumeni. As síndromes hereditárias de câncer devem ser suspeitas quando várias gerações de uma família são diagnosticadas com certos cânceres em uma idade relativamente jovem ou quando vários indivíduos de uma família desenvolvem múltiplos cânceres primários. Quando se suspeita de uma síndrome de câncer hereditário, o aconselhamento genético deve ser discutido, pois isso pode identificar mutações em genes conhecidos de suscetibilidade ao câncer.

Exposições ambientais e de estilo de vida

Influências ambientais e de estilo de vida, como o uso de tabaco, ingestão excessiva de álcool e padrões alimentares, podem desempenhar um papel significativo no desenvolvimento de múltiplos cancros primários. O uso do tabaco é uma das causas mais reconhecidas de múltiplos cânceres primários, com fortes associações entre cânceres do pulmão e do trato aerodigestivo superior (cavidade oral, faringe, laringe e esôfago). Os sobreviventes do cancro do pulmão também demonstram riscos acrescidos de cancros da cabeça e do pescoço e da bexiga e do segundo cancro primário do pulmão. Isto é reflexo de um fenômeno chamado â¢ncncancerização de campo,¢ em que algumas das múltiplas manchas de células transformadas no trato respiratório e urinário podem evoluir para segundo (ou mais) cânceres. Outros cancros relacionados ao uso do tabaco incluem estômago, fígado, pâncreas, rim, colo uterino e leucemia mielóide. O consumo de álcool tem sido associado ao aumento do risco de cânceres, incluindo cavidade oral e faringe, esôfago, fígado, cólon, laringe e mama feminina. Para alguns cancros, os riscos associados ao consumo excessivo de álcool e ao consumo de tabaco são muito mais elevados do que apenas para uma ou outra exposição. Estima-se que os locais de câncer relacionados ao tabaco e ao álcool sejam responsáveis por mais de 35% de todos os malignos subseqüentes. Fatores dietéticos e o excesso de peso ou obesidade se refletem na agregação de cânceres de mama, corpo uterino, ovário, cólon, esôfago, vesícula biliar, rim, pâncreas e tireóide.

Fatores hormonais

Fatores hormonais desempenham um papel importante no desenvolvimento do câncer de mama feminino e de vários cânceres do sistema reprodutivo feminino. Os indivíduos podem estar em maior risco de desenvolver múltiplos cancros primários devido a factores hormonais. Estudos de múltiplos cancros primários encontraram aumentos nos riscos relativos dos cancros da mama, ovários e do corpo uterino, que podem ser atribuíveis a factores de risco hormonais comuns relacionados com a história menstrual e da gravidez e com o uso de medicamentos hormonais. Isto pode resultar não só de fatores relacionados à história menstrual e de gravidez, mas também do uso de medicamentos hormonais e fatores de susceptibilidade genética que aumentam o risco de vários cânceres.

Inficiência e Infecção por Imunodeficiência

Algumas evidências estabelecidas e crescentes suportam um papel causal de imunodeficiência e infecções no aumento do risco de cânceres primários e secundários. As síndromes de imunodeficiência, adquiridas ou herdadas, têm sido associadas a um aumento do risco de linfoma não-Hodgkin, sarcoma de Kaposi e câncer de células escamosas em áreas expostas ao sol da pele. As infecções pelo papilomavírus humano (HPV) são a principal causa de câncer do colo uterino e têm sido implicadas em outros cânceres do trato anogenital (ou seja, vulva, vagina, períneo, ânus, pênis) para os quais há evidência de risco mutuamente aumentado. O HPV, especialmente o HPV-16, tem sido implicado em cancros orofaríngeos. Os pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) correm um risco aumentado de linfoma não-Hodgkin, sarcoma de Kaposi e câncer cervical e anal. Apesar dos relatos de casos documentarem múltiplos cancros em indivíduos infectados pelo HIV, o risco relativo de múltiplos tumores primários em pacientes com imunodeficiência relacionada ao HIV é desconhecido.

Efeitos Cancerígenos de Tratamentos Prévios ao Câncer

O potencial cancerígeno da quimioterapia e radioterapia é bem conhecido. A associação entre alguns agentes alquilantes da quimioterapia e o risco de desenvolver leucemia aguda, que tipicamente ocorre nos primeiros 10 anos após o tratamento, é bem estabelecida. Outras classes de medicamentos associados com o aumento do risco de leucemia mielóide aguda incluem inibidores da topoisomerase II, antraciclinas e terapias baseadas na platina. O segundo câncer associado à radioterapia inclui leucemia aguda, leucemia mielóide crônica e câncer de mama, pulmão, tireóide e pele não-melanoma. Os segundos cancros do osso e tecidos conjuntivos (moles) ocorrem dentro ou ao lado da área irradiada entre pacientes tratados com radiação de alta dose. A dose e o tipo de radiação, a susceptibilidade intrínseca dos tecidos expostos e as características do paciente influenciam o risco de cancros associados à radiação. O risco é geralmente maior quando o tecido em desenvolvimento é exposto numa idade mais jovem.

Clinical Relevance to the Practicing Oncologist

Dependente da definição, a frequência de múltiplas primárias está na faixa de 2% a 17%. O número de pacientes com múltiplos cancros primários parece estar a crescer com base no Programa SEER do Instituto Nacional do Câncer. Com os avanços na detecção precoce, cuidados de apoio e tratamentos eficazes do câncer e com um acompanhamento mais prolongado, o número de múltiplas primárias continuará a aumentar. Nas últimas décadas, os aumentos significativos na taxa de sobrevivência relativa de 5 anos para todos os cancros continuam a ser compensados pelos efeitos tardios a longo prazo do cancro e do seu tratamento. Uma das sequelas mais ameaçadoras para a vida é o diagnóstico de um novo câncer. Os pacientes com um diagnóstico prévio de câncer geralmente passam por vários testes e exames de acompanhamento frequentemente durante um período de vários anos para descartar recidivas da doença. Com o uso crescente de métodos de imagem mais sofisticados e sensíveis, como o PET/CT, cada vez mais sobreviventes de câncer têm novas lesões suspeitas em sua tireóide, cólon, mama, esôfago, canal biliar e cabeça e pescoço que poderiam ter sido perdidas de outra forma. Os oncologistas devem estar atentos a esta apresentação não rara nos seus pacientes de vigilância do cancro e estar atentos às características clínicas que podem ser indicativas de um segundo cancro primário. Um padrão tardio e atípico de propagação metastática para um determinado tumor primário, carga tumoral discordante/níveis de marcadores tumorais, novas lesões metastáticas isoladas, exposição contínua a carcinógenos ambientais (por exemplo, fumo, álcool) e histórico de quimioterapia carcinogênica prévia (por exemplo, etoposídio, antraciclinas) ou radioterapia podem ser algumas das manifestações indicativas da presença de um segundo câncer primário.

Após a confirmação histológica de um segundo câncer primário, a decisão pelo tratamento ativo pode ser difícil na segunda apresentação primária avançada e cirurgicamente inconectável. O desafio é encontrar uma estratégia terapêutica anticancerígena que cubra ambos os tipos de câncer sem aumento da toxicidade ou interações farmacológicas relevantes e sem impacto negativo no resultado geral. Não existem diretrizes bem estabelecidas e baseadas em evidências neste cenário. Estes pacientes são sempre excluídos dos ensaios clínicos pelos critérios de elegibilidade, a não ser que tenham tido uma classificação/estágio baixa e tenham sido tratados com sucesso há pelo menos 3 a 5 anos. Para reflectir melhor uma população real e para permitir a participação de pacientes com uma segunda história primária de cancro em ensaios clínicos, os critérios de exclusão, especialmente para ensaios clínicos em fase inicial, devem ser modificados para excluir apenas pacientes que actualmente requerem terapia anticancerígena activa. É certo que isto pode acrescentar uma grande complexidade à avaliação da eficácia e da progressão e pode, portanto, não ser adequado para ensaios clínicos de fase III. Além disso, há uma falta de dados confiáveis de segurança e eficácia para as interações medicamentosas das opções de tratamento antineoplásico (ou seja, citotóxico, biológico, imunoterápico) que estão sendo consideradas para um determinado paciente. As decisões sobre se e como tratar esses pacientes devem ser baseadas em discussões multidisciplinares do conselho tumoral e devem ser individualizadas.

O aumento do conhecimento sobre pacientes com câncer hereditário e sobreviventes de câncer permitirá, espera-se, o desenvolvimento de medidas específicas de gerenciamento e vigilância. Poucos estudos abordaram especificamente a prevenção de múltiplos cancros primários nos sobreviventes do cancro. Há também uma falta de diretrizes específicas de triagem neste contexto. Atualmente, todos os sobreviventes de câncer são recomendados a seguir as diretrizes nacionais aplicáveis ao rastreamento de câncer para indivíduos de risco médio na população em geral (ou seja, não sobreviventes de câncer), como as fornecidas pela American Cancer Society, American Society of Clinical Oncology, National Comprehensive Cancer Network e a US Preventive Services Task Force.

Como são definidas múltiplas primárias?

– Um câncer de um local e tipo histológico (composição microscópica de células e/ou tecidos) diferente do câncer original é considerado primário separado.

– Cancros de diferentes tipos histológicos no mesmo local são considerados primários separados, independentemente de serem diagnosticados no mesmo momento ou em momentos diferentes.

– Um novo câncer do mesmo local ou com a mesma histologia que um anterior é considerado o mesmo câncer primário se diagnosticado dentro de 2 meses ou um câncer primário separado se diagnosticado depois de 2 meses, a menos que o registro médico declare especificamente que é recorrente ou doença metastática.

– Se um órgão é emparelhado, cada membro do par é geralmente considerado como um local separado.

– Excepções importantes a estas regras gerais incluem a maioria dos tipos histológicos de cancro na próstata e bexiga urinária, para os quais múltiplos tumores são relatados como uma única primária com a data da primeira lesão invasiva.

– Um conjunto diferente de regras é usado para determinar múltiplas primárias do sistema linfático e hematopoético (a produção de células sanguíneas).

-Reproduzido pela Sociedade Americana do Câncer. Fatos sobre o cancro & Números de 2009.

Finalmente, é importante que os pacientes diagnosticados com cancro tenham informação sobre possíveis efeitos tardios e a longo prazo do tratamento e seus sintomas, assim como possíveis sinais de recidiva e segundos tumores. Um plano de acompanhamento orientado pelo médico deve incluir informações sobre o rastreio recomendado do cancro, a vigilância da recorrência e a programação dos testes e exames que devem ser realizados. Além das recomendações que são específicas para seu câncer primário, idade no diagnóstico inicial e riscos potenciais relacionados ao tratamento, é importante que os sobreviventes do câncer sigam as recomendações para a prevenção e detecção precoce do câncer na população em geral, incluindo a prevenção ou cessação do tabaco, atividade física, nutrição e dieta, peso saudável e todos os exames de câncer padrão.

Conclusão

Overso, a incidência de múltiplos cânceres primários está aumentando devido ao aumento da detecção de cânceres em estágio inicial e aos avanços no tratamento do câncer. Diferentes mecanismos, como história familiar, defeitos genéticos, fatores hormonais, álcool, tabaco e influências ambientais têm sido implicados no desenvolvimento de múltiplos cancros primários. O diagnóstico e tratamento de múltiplos cancros continua a ser um desafio devido às definições variáveis de múltiplos cancros primários, à falta de directrizes de rastreio específicas, e à falta de directrizes de tratamento bem estabelecidas. O tratamento destes pacientes deve ser individualizado através de uma abordagem multidisciplinar. Mais pesquisas são necessárias para melhor compreender e definir questões de prevenção, triagem, diagnóstico, tratamento e sobrevivência nesta área.

Divulgação financeira: Os autores não têm nenhum interesse financeiro significativo ou outra relação com o fabricante de qualquer produto ou prestador de qualquer serviço mencionado neste artigo.

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Estatísticas de câncer, 2019. CA Clínica de Câncer J. 2019;69:7-34.

2. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2019. Clínica CA Cancer J. 2019, 11 de junho.

4. Owen LJ. Múltiplas neoplasias malignas. JAMA. 1921;76:1329-33.

5. Wood ME, Vogel V, Ng A, et al. Second malignant neoplasms: assessment and strategies for risk reduction. J Clin Oncol. 2012;30:3734-45.

6. Vogt A, Schmid S, Heinimann K, et al. Múltiplos tumores primários: desafios e abordagens, uma revisão. ESMO Aberto. 2017;2:e000172.

7. Coyte A, Morrison DS, McLoone P. Segundo risco primário de cancro – o impacto da aplicação de diferentes definições de múltiplas primárias: resultados de um estudo retrospectivo do registo de cancro baseado na população. Câncer de BMC. 2014;14:272.

8. Amer MH. Neoplasias múltiplas, primárias únicas e sobrevivência do paciente. Cancer Manag Res. 2014;6:119-34.

9. Ferretti S. Airtum cancer registration handbook (Manual de registro de câncer de airtum). Florença, Itália; 2009.

10. American Cancer Society. Factos sobre o cancro & números de 2009. Disponível em: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2009/cancer-facts-and-figures-2009.pdf. Acesso em: 25 de junho de 2019.

11. Schottenfeld D, Beebe-Dimmer J. Múltiplos cancros primários. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editores. Epidemiologia e prevenção do câncer. 3ª ed. Nova Iorque: Oxford University Press; 2006:1269-80.

12. Fraumeni JF, Curtis RE, Edwards BK, Tucker MA. Introdução. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editores. Novas malignidades entre os sobreviventes do câncer: Registos de Câncer SEER, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: Instituto Nacional do Câncer; 2006. Disponível em: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Acesso em: 26 de junho de 2019.

13. Garber JE, Offit K. Sindromes de predisposição ao câncer hereditário. J Clin Oncol. 2005;23:276-92.

14. Begg CB, Zhang ZF, Sun M, Herr HW, Schantz SP. Metodologia para avaliação da incidência de segundos cânceres primários com aplicação em cânceres relacionados ao tabagismo do programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER). Am J Epidemiol. 1995;142:653-65.

15. Caporaso NE, Dodd KW, Tucker MA. Novas neoplasias malignas após câncer do trato respiratório. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editores. Novas neoplasias malignas entre os sobreviventes do câncer: Registos de Cancro SEER, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: Instituto Nacional do Câncer; 2006. Disponível em: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Acesso em: 25 de junho de 2019.

16. Oppeltz RF, Jatoi I. Tobacco and the escalating global cancer burden. J Oncol. 2011;2011:408104.

17. Marshall JR, Freudenheim J. Alcohol. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editores. Epidemiologia e prevenção do câncer. 3ª ed. Nova York: Oxford University Press; 2006:1087-100.

18. Schottenfeld D. Alcohol como co-factor na etiologia do cancro. Câncer. 1979;43:1962-6.

19. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med. 2003;348:1625-38.

20. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lanceta. 2008;371:569-78.

21. Gillison ML, D⢢™Souza G, Westra W, et al. Distinct risk factors profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2008;100:407-20.

22. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Leucemia e mielodisplasia relacionadas com a terapia: susceptibilidade e incidência. Hematologia. 2007;92:1389-98.

23. Azarova AM, Lyu YL, Lin CP, et al. Roles of DNA topoisomerase II isozymes in quimioterapia and secondary malignancies. Proc Natl Acad Sci EUA. 2007;104:11014-9.

24. Travis LB, Holowaty EJ, Bergfeldt K, et al. Risco de leucemia após quimioterapia platínica para câncer de ovário. N Engl J Med. 1999;340:351-7.

25. Inskip PD, Ries LA, Cohen RJ, Curtis RE. Novas neoplasias malignas após o câncer infantil. In: Curtis RE, Freedman DM, Ron E, et al, editores. Novas neoplasias malignas entre os sobreviventes do câncer: Registos de Câncer SEER, 1973-2000. NIH Publ. 05-5302. Bethesda, MD: Instituto Nacional do Câncer; 2006. Disponível em: https://seer.cancer.gov/archive/publications/mpmono/. Acesso em: 25 de junho de 2019.

26. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M, et al, editores. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. Bethesda, MD: Instituto Nacional do Câncer; 2010. Disponível em: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2007. Acesso em: 25 de junho de 2019.

27. Ishimori T, Patel PV, Wahl RL. Detecção de neoplasias malignas primárias adicionais inesperadas com PET/CT. J Nucl Med. 2005;46:752-7.

28. Miyazaki T, Sohda M, Higuchi T, et al. Effectiveness of FDG-PET in screening of synchronous cancer of other organs in patients with esophageal cancer. Anticancer Res. 2014;34:283-7.

29. Smith RA, Cokkinides V, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2011: a review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2011;61:8-30.

30. Hewitt M, Greenfield S, Stovall E, editores. From cancer patient to cancer survivor: lost in transition. Washington, DC: The National Academies Press; 2006.

31. Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. Promoting health and physical function among cancer survivors: potential for prevention and questions that remain. J Clin Oncol. 2006;24:5125-31.