Wright começou a aparecer fora da Broadway em Nova York e Washington DC, e em 1990, ele apareceu em seu primeiro grande filme como advogado em Presumed Innocent, que estrelou Harrison Ford. Em 1991, Wright juntou-se à companhia nacional de turnê The Acting Company, de John Houseman, com produções de A Midsummer Night’s Dream e Athol Fugard’s Blood Knot. Em 1993 e 1994, ele apareceu como Norman “Belize” Arriaga na peça premiada Angels in America de Tony Kushner. Seu retrato de uma enfermeira gay forçada a cuidar de Roy Cohn ao morrer de AIDS lhe rendeu o Prêmio Tony de Melhor Ator de Longa Metragem em uma Peça.
Em 1996, Wright retratou o pintor Jean-Michel Basquiat no filme Basquiat, para aclamação da crítica. Ao longo dos anos 90 e início dos anos 2000, Wright atuou tanto em papéis de liderança como de apoio em filmes como Celebrity (1998), Ride with the Devil (1999), Shaft (2000) e Boycott (2001), onde deu uma performance vencedora do Prêmio AFI como Martin Luther King Jr. Em 2003, Wright repreendeu seu papel como Norman “Belize” Arriaga na adaptação premiada da HBO de Anjos na América. Sua performance lhe rendeu um prêmio Emmy, assim como um prêmio Globo de Ouro para Melhor Ator Coadjuvante de uma minissérie. Em 2004, ele apareceu no remake de Jonathan Demme de The Manchurian Candidate. Em fevereiro de 2005, Wright retornou à HBO Films em Lackawanna Blues. Ele também estrelou The Young Indiana Jones Chronicles and Homicide: Life on the Street.
Entre seus outros papéis no cinema, foi o de Washington, advogado Bennett Holiday in Syriana (2005). No mesmo ano, ele interpretou o excêntrico vizinho etíope de Bill Murray, Winston, em Broken Flowers. Em 2005, protagonizou a peça This Is How It Goes. Ele também apareceu como um dos inquilinos em Lady in the Water. Em 2006, Wright foi apresentado como Felix Leiter no filme de James Bond Casino Royale. Ele repreendeu o papel em Quantum of Solace e o fará novamente no próximo filme Bond No Time to Die out em outubro de 2021.
Em 2007, Wright estrelou o thriller de suspense de invasão alienígena The Invasion. Em 2008, ele retratou Colin Powell em W. Ele retratou Muddy Waters em Cadillac Records, um filme biópico, livremente baseado na ascensão e queda de Chess Records. Em 2010, Wright interpretou Jacques Cornet na estréia mundial de A Free Man of Color no Vivian Beaumont Theater do Lincoln Center for Performing Arts em Nova York.
Wright interpreta Beetee na série de filmes The Hunger Games, começando com The Hunger Games: Catching Fire, lançado em Novembro de 2013. Ele também conseguiu o papel do Dr. Valentin Narcisse na temporada 4 do Boardwalk Empire, a partir do outono de 2013. Wright foi nomeado para três Emmys pela sua performance como Bernard Lowe no Westworld da HBO.
Em Março de 2017, Wright apareceu num comercial da Dell Technologies.
Em 2018, Wright produziu o documentário We Are Not Done Yet da HBO, que dá voz aos veteranos de guerra que, através de uma oficina de artes patrocinada pela USO no Hospital Militar Nacional Walter Reed, descobrem o poder e a cura da experiência partilhada para se unirem e encontrarem resiliência face ao stress pós-traumático. Nesse mesmo ano, Wright estrelou no O.G. da HBO, um filme sobre um homem que enfrenta o seu crime passado e se prepara para sair da prisão depois de décadas atrás das grades. O filme foi dirigido por Madeleine Sackler, e foi filmado inteiramente em Pendleton Correctional Facility, perto de Indianápolis, Indiana. O filme não foi rodado apenas numa prisão de trabalho, muitos prisioneiros e funcionários foram recrutados como atores para o filme, incluindo o co-estrela de Wright, Theotus Carter, que interpreta Beecher, um prisioneiro mais jovem que Louis (personagem de Wright) toma sob a sua asa, o que ameaça a data de libertação de Louis. Durante as filmagens, Wright foi por vezes confundido com um prisioneiro por outros verdadeiros prisioneiros e guardas. O filme estreou na HBO em 25 de fevereiro de 2019. Nick Paumgarten do The New Yorker disse: “As atuações são excepcionalmente fortes, tanto pelos atores profissionais de liberdade (especialmente Jeffrey Wright, que interpreta Louis, o ‘O.G.’ do título, um preso mais velho à beira da libertação) quanto pelos neófitos encarcerados”. Ben Kenigsberg, do New York Times, disse: “Jeffrey Wright dá uma atuação rica e imponente como o ex ‘prefeito’ do Pendleton Correctional Facility”
Wright estrelou no videogame The Last of Us Part II como Isaac, o líder da Frente de Libertação de Washington. O jogo foi lançado em 19 de junho de 2020.