Farmacologia
Embora o mecanismo exato de ação dos antipsicóticos não tenha sido estabelecido, pensa-se que eles exercem seus efeitos antipsicóticos bloqueando o receptor de dopamina tipo 2 (D2). Risperidona é um potente antagonista do receptor D2. Usando tomografia de pós emissão, os investigadores têm demonstrado graus crescentes de ocupação do receptor D2 com doses crescentes de injeção de risperidona de ação prolongada. Doses intramusculares de 25 mg ocuparam 25-48% desses receptores, enquanto doses de 50 e 75 mg ocuparam 59-83% e 62-72%, respectivamente. Uma análise da farmacocinética e farmacodinâmica da risperidona de longa ação com concentrações máximas simuladas sugeriu que a maioria dos sujeitos de um grande estudo clínico de Fase III que responderam a 25 mg a cada duas semanas tinham taxas de pico de ocupação de receptores D2 superiores a 70%. Tem sido sugerido que uma taxa de ocupação do receptor D2 de 60-65% é necessária para a atividade antipsicótica e que os efeitos adversos extrapiramidais (EPSs) são mais prováveis quando a ocupação do receptor D2 excede 80%.
Risperidona também é um potente antagonista dos receptores 5-hidroxitriptamina tipo 2 (5-HT2). Isso pode resultar em uma propensão reduzida a causar EPSs. A risperidona tem uma alta afinidade tanto para os receptores 5-HT2 como para os receptores D2. Não tem afinidade para os receptores colinérgicos, liga-se aos receptores α1-adrenérgicos e tem baixa afinidade para os receptores H1-histaminérgicos e α2-adrenérgicos.
A actividade da risperidona é exercida tanto pela risperidona como pelo seu metabolito activo, a 9-hidroxirisperidona. Os níveis combinados destas entidades são considerados na interpretação dos dados farmacocinéticos sobre risperidona.
Após uma única injeção de risperidona de ação prolongada, ocorre uma pequena liberação inicial de fármaco, responsável por menos de 1% da dose administrada. Muito pouca droga adicional é liberada por três semanas. Após este período de defasagem, inicia-se a liberação principal de risperidona. A liberação é mantida durante as semanas 4-6 após a administração e subsidia até a semana 7. A administração repetida a cada duas semanas atinge níveis estáveis de plasma após a quarta injeção. Quando o tratamento oral é continuado na dosagem completa durante três semanas após a injeção inicial, os níveis do canal após a primeira e segunda injeções são comparáveis aos níveis do canal em estado estacionário observados quando quatro ou cinco injeções foram administradas. Isto levou à recomendação de que a terapia oral seja continuada na dosagem completa durante as primeiras três semanas de terapia com a formulação injetável.
Doses crescentes de injeção de risperidona de ação prolongada dentro da faixa de 25-75 mg resultam em aumentos lineares na área sob a curva concentração-versus-tempo (AUC). Em um estudo aberto de 15 semanas em 86 pacientes com esquizofrenia, aqueles cuja condição foi estabilizada por 2, 4, ou 6 mg de risperidona oral diariamente por pelo menos 4 semanas tiveram AUCs similares aos gerados pela administração de injeção de risperidona de longa ação em doses de 25, 50, ou 75 mg a cada 2 semanas, respectivamente. Enquanto as concentrações plasmáticas das formulações oral e injetável foram semelhantes, o pico do nível plasmático foi 25-32% menor com a formulação de longa ação (p < 0,05, análise de variância). Assim, a injeção de longa-ação causa uma redução nas flutuações de pico para baixo na risperidona plasmática (variação, 56-71%) em comparação com o tratamento oral (118-129%) ( Tabela 1 ).
Níveis de lasma risperidona não estão bem correlacionados com os efeitos clínicos, portanto as implicações clínicas da equivalência de dosagem entre as formulações injetáveis de ação prolongada e oral e da redução da flutuação de pico a pico. Uma vez que maiores taxas de ocupação do receptor D2 estão relacionadas com o aumento dos efeitos adversos, concentrações mais baixas de pico podem resultar em melhor tolerabilidade. Com antipsicóticos de depósito mais antigos, os efeitos clínicos foram obtidos com concentrações plasmáticas um pouco menores do que as obtidas oralmente. Assim, doses menores ao invés de doses farmacocinéticas equivalentes da formulação injetável podem ser necessárias.
Além das diferenças nas fases de absorção e liberação, a farmacocinética da risperidona oral e de ação prolongada é semelhante. A risperidona é distribuída rapidamente por todo o corpo, com um volume de distribuição de 1-2 L/kg. No plasma, a risperidona é ligada à albumina e α1 glicoproteína ácido-glicoproteína. A ligação da proteína plasmática à risperidona e ao seu metabolito de 9-hidroxirisperidona é de 90% e 77%, respectivamente. A risperidona é metabolizada pela isoenzima 2D6 a 9-hidroxirisperidona do citocromo P-450 (CYP), que tem atividade farmacológica semelhante à da risperidona. A risperidona e seu metabólito formam a fracção activa antipsicótica. Uma via alternativa para o metabolismo da risperidona é a N-dealquilação. As taxas de depuração para risperidona e 9-hidroxirisperidona são 5,0 e 13,7 L/hr, respectivamente, em metabolizadores extensos de CYP2D6 e 3,2 e 3,3 L/hr, respectivamente, em metabolizadores pobres. A meia-vida da risperidona oral é de aproximadamente 3 horas, enquanto que a da 9-hidroxirisperidona é de 24 horas. A meia-vida da risperidona de acção prolongada é de quatro a seis dias, devido ao perfil de libertação prolongada e não à meia-vida metabólica. A risperidona de acção prolongada é completamente eliminada do organismo após seis a sete semanas. Não foi observada acumulação de risperidona durante o uso prolongado (12 meses) em indivíduos que foram tratados com doses de 25 a 75 mg de risperidona de longa duração de acção a cada duas semanas.