4.4 Avisos e precauções especiais de uso

Exame físico.

O exame físico pré-tratamento deve incluir referência especial aos órgãos mamários e pélvicos, bem como Papanicolaou esfregaço.
Transtornos tromboembólicos. O médico deve estar atento às primeiras manifestações de distúrbios trombóticos (tromboflebite, distúrbios cerebrovasculares, embolia pulmonar e trombose da retina). Caso ocorra ou se suspeite de qualquer uma destas situações, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente.
Perturbações oculares. Interromper a medicação até ao exame se houver perda parcial ou total de visão súbita, ou se houver um início súbito de proptose, diplopia ou enxaqueca. Se o exame revelar papilloedema, ou lesões vasculares da retina, a medicação deve ser retirada.
Irregularidades hemorrágicas. A maioria das mulheres que recebem Depo-Provera para contracepção sofreram perturbações nos padrões de sangramento menstrual. Padrões de sangramento alterados, incluindo sangramento irregular ou imprevisível ou manchas, ou raramente, sangramento pesado ou contínuo. Se o sangramento anormal persistir ou for grave, investigações apropriadas devem ser instituídas para descartar a possibilidade de patologia orgânica e tratamento apropriado deve ser instituído quando necessário.
As mulheres que continuaram a usar Depo-Provera, menos sangramento intermenstrual experiente e mais amenorréia experiente. No mês 12, a amenorréia foi relatada por 57% das mulheres, e no mês 24, a amenorréia foi relatada por 68% das mulheres que usaram Depo-Provera.3
Infertilidade e anovulação com amenorréia e/ou padrões menstruais erráticos podem persistir por períodos de até 18 meses e, ocasionalmente, mais tempo após uma ou várias injeções de Depo-Provera.

Mudanças na densidade mineral óssea.

Contracepção e endometriose.

O uso de Depo-Provera reduz os níveis séricos de estrogênio e está associado com uma perda estatisticamente significativa de BMD como o metabolismo ósseo acomoda a um nível mais baixo de estrogênio. Esta perda de BMD é de particular preocupação durante a adolescência e no início da idade adulta, um período crítico de acreção óssea. A perda óssea é maior com o aumento da duração do uso e pode não ser completamente reversível. Não se sabe se o uso do Depo-Provera por mulheres mais jovens reduzirá o pico de massa óssea e aumentará o risco de fratura osteoporótica na vida posterior.
Em mulheres adultas, a DMO foi observada por um período de 2 anos após a interrupção da injeção do Depo-Provera e a DMO média aumentou, mas os déficits no quadril total, pescoço femoral e coluna lombar permanecem.

Em fêmeas adolescentes, a diminuição da DMO parece ser totalmente reversível após a descontinuação do Depo-Provera e aumento da produção de estrogênio ovariano.1 A recuperação total levou 1,2 anos na coluna lombar, 4,6 anos no quadril total e 4,6 anos no colo do fêmur após a descontinuação do tratamento. A maior duração do tratamento e o tabagismo foram associados a uma recuperação mais lenta (ver Seção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos, alterações da DMO em adolescentes do sexo feminino (12 a 18 anos)).
Depo-Provera só deve ser usado como método contraceptivo de longo prazo (por exemplo, mais de 2 anos) ou tratamento para endometriose se outros métodos contraceptivos ou tratamentos endometrióticos forem inadequados. A DMO deve ser avaliada quando uma mulher precisa continuar usando Depo-Provera a longo prazo.1 Em mulheres adolescentes, a interpretação dos resultados da DMO deve levar em consideração a idade da paciente e a maturidade esquelética.1 Como a perda de DMO pode ocorrer em mulheres pré-menopausadas que usam Depo-Provera a longo prazo (superior a 2 anos), uma avaliação de risco/benefício, que também leve em consideração a diminuição da DMO que ocorre durante a gravidez e/ou lactação, deve ser considerada.1
Outros métodos contraceptivos ou tratamentos endometrióticos devem ser considerados na análise risco/benefício do uso de Depo-Provera em mulheres com fatores de risco osteoporóticos como:
uso de álcool crônico e/ou tabaco;
uso crônico de drogas que possam reduzir a massa óssea, e.Por exemplo, anticonvulsivos ou corticosteróides;
baixo índice de massa corporal ou distúrbio alimentar, como anorexia nervosa ou bulimia;
doença metabólica óssea;
história familiar forte de osteoporose.
Veja Seção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos.

Oncologia.

Não há estudos sobre os efeitos da DMO de altas doses de Depo-Provera parenteral para uso oncológico.
No entanto, dois estudos clínicos de mulheres adultas com potencial de procriação e de adolescentes com Depo-Provera 150 mg IM a cada 3 meses para contracepção, demonstraram diminuições significativas na DMO (veja Seção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos). Diminuições no estrogênio sérico devido ao Depo-Provera podem resultar em uma diminuição na DMO em uma mulher na pré-menopausa e podem aumentar seu risco de desenvolver osteoporose mais tarde na vida2,
Uma avaliação da DMO pode ser apropriada em alguns pacientes que usam Depo-Provera a longo prazo.2
Recomenda-se que todos os pacientes tenham uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D.4

Cancer risks.Vigilância controlada a longo prazo do uso de Depo-Provera para contracepção, a longo prazo, encontrou leve ou nenhum risco geral aumentado de câncer de mama6 e nenhum risco geral aumentado de câncer de ovário,6 de fígado7 ou cervical.8 Houve um efeito prolongado de redução do risco de câncer endometrial9 na população de usuários, com um risco relativo (RR) de 0,21 (intervalo de confiança de 95% de 0,06-0,79). Este efeito protector dura pelo menos 8 anos após a cessação do uso de Depo-Provera.
O RR global do cancro da mama associado ao uso de Depo-Provera parece ser de 1,2 (95% CI 0,96-1,52). Contudo, um RR aumentado de 2,19 (IC 95% 1,23-3,89)1 foi associado ao uso de Depo-Provera em mulheres cuja primeira exposição ao medicamento foi nos 4 anos anteriores e que tinham menos de 35 anos de idade. O RR aumenta em mulheres entre 25 e 34 anos de idade (RR de 2 (IC 95% 1,0-3,8) e sobe para 4,6 (IC 95% 1,4-15,1)) em mulheres com menos de 25 anos com mais de 2 anos de exposição ao Depo-Provera.11 O risco de câncer de mama6 foi comparável em grupos semelhantes de mulheres que usaram Depo-Provera ou um contraceptivo oral.
O Instituto Australiano de Saúde e Bem-Estar11 relatou, entre 1983 e 1985, uma taxa média de incidência de câncer de mama em mulheres australianas, com idade entre 30 e 34 anos, de 20,97/100.000. Um RR de 2,19, portanto, aumenta o risco possível de 20,97 para 45,92 casos por 100.000 mulheres. O risco atribuível, portanto, é de 24,95 por 100.000 mulheres por ano.
A taxa geral, não significativa, relativa de cancro do colo do útero por células escamosas invasivas em mulheres que já utilizaram Depo-Provera foi estimada em 1,11 (95% CI 0,95-1,28). Um aumento estatisticamente insignificante nas estimativas de RR de câncer escamoso invasivo do colo uterino foi associado ao uso de Depo-Provera em mulheres que foram expostas pela primeira vez antes dos 35 anos de idade (RR de 1,22 a 1,28, IC 95% 0,93-1,70). Nenhuma tendência de risco com duração de uso ou tempos desde a exposição inicial ou mais recente foi observada.
Gravidez acidental. Lactentes de gravidezes acidentais que ocorrem 1 a 2 meses após a injeção de Depo-Provera podem estar com risco aumentado de baixo peso ao nascer, o que por sua vez pode estar associado a um risco aumentado de morte neonatal. O risco atribuível é baixo porque tais gestações são incomuns.12,13
Foi observado um aumento significativo de anomalias polissineais e cromossômicas entre os bebês de usuários de Depo-Provera, sendo as primeiras mais pronunciadas em mulheres com menos de 30 anos de idade. A natureza não relacionada desses defeitos, a falta de confirmação de outros estudos, a exposição distante a Depo-Provera e os efeitos de chance devido a múltiplas comparações estatísticas, tornam improvável uma associação causal.14

Gravidez ectópica. Como em todas as formas de contracepção hormonal, os profissionais de saúde devem estar alerta para a possibilidade de uma gravidez ectópica entre mulheres que usam Depo-Provera e que engravidam ou queixam-se de dor abdominal grave.
Infecções transmitidas sexualmente. Depo-Provera 150 mg/mL destina-se a prevenir a gravidez. Mulheres devem ser aconselhadas que a suspensão injetável de DMPA não protege contra infecções sexualmente transmissíveis (DSTs) incluindo a infecção pelo HIV (AIDS), mas igualmente, o DMPA é uma injeção estéril e, usado como indicado, não as expõe a infecções sexualmente transmissíveis. Práticas sexuais mais seguras, incluindo o uso correto e consistente de preservativos, reduzem a transmissão de DSTs através do contato sexual, incluindo o HIV.
Em todas as situações onde a cessação da terapia é justificada, o médico deve estar ciente da eliminação lenta da formulação do depósito.
A supressão clínica da função adrenocorticoide não tem sido observada em níveis baixos de dose, porém, nas altas doses utilizadas no tratamento do câncer, tem sido relatada atividade semelhante à corticóide. A MPA pode diminuir o hormônio adrenocorticotrófico e os níveis sanguíneos de hidrocortisona. Estudos com animais mostram que a MPA possui atividade adrenocorticoide.
Reações anafiláticas e anafilactoides. Reações anafiláticas e anafilactoides foram ocasionalmente relatadas em pacientes tratados com MPA IM.
Retenção de fluidos. Como esta droga pode causar algum grau de retenção de líquidos, condições que podem ser influenciadas por este fator, tais como epilepsia, enxaqueca, asma ou disfunção cardíaca ou renal, requerem observação cuidadosa.

Sangria por ruptura.

É provável que ocorra sangramento por ruptura em pacientes sendo tratados para endometriose. Nenhuma outra intervenção hormonal é recomendada para o tratamento deste sangramento. Causas não funcionais também devem ser levadas em conta e em casos de sangramento vaginal não diagnosticado, medidas diagnósticas adequadas são indicadas.
Metabolismo de carboidratos. Uma diminuição na tolerância à glicose tem sido observada em alguns pacientes com progestagênios. O mecanismo desta diminuição é obscuro. Por esta razão, pacientes diabéticos devem ser cuidadosamente observados enquanto recebem terapia com progestogênios.
Desordens e convulsões de SNC. Pacientes que têm histórico de depressão mental devem ser cuidadosamente observados e o medicamento deve ser descontinuado se a depressão voltar a um grau grave.

Mudanças de peso. Há uma tendência das mulheres ganharem peso enquanto recebem terapia com Depo-Provera. De uma média inicial de 61,8 kg de peso corporal as mulheres que completaram 1 ano de terapia com Depo-Provera ganharam uma média de 2,45 kg. As mulheres que completaram 2 anos de terapia ganharam uma média de 3,68 kg. As mulheres que completaram 4 anos de terapia ganharam uma média de 6,3 kg. As mulheres que completaram 6 anos de terapia ganharam em média 7,5 kg. Dois por cento das mulheres se retiraram de um ensaio clínico em larga escala por causa do ganho de peso excessivo.
Revolução da fertilidade. Depo-Provera tem um efeito contraceptivo prolongado. Em um grande estudo americano de mulheres que interromperam o uso do Depo-Provera para engravidar, os dados estão disponíveis para 61% delas. Com base na análise da tabela de vida desses dados, espera-se que 65% das mulheres que engravidam possam engravidar dentro de 12 meses. 83% podem engravidar dentro de 15 meses, e 93% podem engravidar dentro de 18 meses a partir da última injeção. A mediana do tempo para as que engravidam é de 10 meses após a última injeção, com um intervalo de 4 a 31 meses, e não está relacionada com a duração da utilização. Não há dados disponíveis para 39% dos pacientes que interromperam o Depo-Provera e perderam o seguimento ou mudaram de idéia.
Função hepática. Certos testes endócrinos e possíveis testes de função hepática podem ser afetados pelo tratamento com Depo-Provera. Portanto, se tais testes forem anormais em um paciente que esteja tomando Depo-Provera, recomenda-se que eles sejam repetidos após a retirada do medicamento. Se a icterícia se desenvolver, deve-se considerar não readministrar Depo-Provera.
Idade da paciente. A idade do paciente não constitui fator limitante absoluto, embora o tratamento com progestagênios possa mascarar o início do climatério.
Testes patológicos. O patologista deve ser avisado da terapia com progestógenos quando amostras relevantes forem submetidas.
Administração de MI. Infiltração glútea e formação de abscesso podem ocorrer com a administração de MI. A suspensão IM não é formulada para injeção subcutânea (ver Seção 4.2 Dose e Método de Administração).
Geral. Devido à ação prolongada e a dificuldade resultante em prever o tempo de sangramento de retirada após a injeção, Depo-Provera não é recomendado para tratamento de amenorréia secundária ou sangramento uterino disfuncional. Nestas condições, a terapia oral é recomendada.
MPA usado no tratamento de pacientes com câncer pode produzir sintomas de cushingoid.
Uso no comprometimento hepático. Nenhum estudo clínico avaliou o efeito da doença hepática sobre a farmacocinética da MPA. No entanto, a MPA é quase exclusivamente eliminada pelo metabolismo hepático e os hormônios esteróides podem ser mal metabolizados em pacientes com insuficiência hepática grave (ver seção 4.3 Contra-indicações).

Uso em insuficiência renal.

Ver secção 4.4 Avisos e precauções especiais de utilização, retenção de líquidos.

Utilizar em idosos.

Não há dados disponíveis.

Utilização pediátrica.

Depo-Provera não é indicado antes da menarca. Os dados estão disponíveis em adolescentes do sexo feminino (12 a 18 anos)15,16 (ver seção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos). Além das preocupações com a perda de DMO, espera-se que a segurança e eficácia do Depo-Provera seja a mesma para adolescentes e mulheres adultas após a menarca.1
Efeitos nos testes laboratoriais. Os seguintes testes laboratoriais podem ser afetados pelo uso de Depo-Provera:
Níveis de gonadotrofina.
Níveis de lasma progesterona.
Níveis de urinol gestacional.
Níveis de lasma testosterona (no masculino).
Níveis de estrogêniolasma (na mulher).
Níveis de cortisollasma.
Teste de tolerância à glicose.
Teste de metirapone: o uso de MPA nas indicações oncológicas também pode causar insuficiência adrenal parcial (diminuição da resposta do eixo adrenal pituitário) durante o teste de metirapone. Assim, a capacidade de resposta do córtex adrenal ao hormônio adrenocorticotrófico deve ser demonstrada antes da administração do metrapone.
As concentrações de globulina de ligação ao hormônio sexual são reduzidas.
Os valores do teste de coagulação para protrombina (fator II) e os fatores VII, VIII, IX e X podem aumentar.