O uso concomitante dos seguintes outros medicamentos é contra-indicado:

Cisapride: Tem havido relatos de eventos cardíacos incluindo torsade de pointes em pacientes aos quais o fluconazol e o cisapride foram coadministrados. Um estudo controlado descobriu que fluconazol concomitante 200mg uma vez ao dia e cisapride 20mg quatro vezes ao dia produziu um aumento significativo nos níveis plasmáticos de cisapride e prolongamento do intervalo QT. O tratamento concomitante com fluconazol e cisapride é contra-indicado (ver seção 4.3).

Terfenadina: Devido à ocorrência de disritmias cardíacas graves secundárias ao prolongamento do intervalo QTc em pacientes que recebem antifúngicos azólicos em conjunto com terfenadina, estudos de interação foram realizados. Um estudo com uma dose diária de 200mg de fluconazol não demonstrou um prolongamento no intervalo QTc. Outro estudo com uma dose diária de 400mg e 800mg de fluconazol demonstrou que o fluconazol tomado em doses de 400mg por dia ou superiores aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando tomado concomitantemente. O uso combinado de fluconazol em doses iguais ou superiores a 400mg com terfenadina é contra-indicado (ver secção 4.3). A coadministração de fluconazol em doses inferiores a 400mg por dia com terfenadina deve ser cuidadosamente monitorizada.

Astemizol: A administração concomitante de fluconazol com astemizol pode diminuir a depuração do astemizol. O resultado do aumento das concentrações plasmáticas de astemizol pode levar ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e astemizol é contra-indicada (ver secção 4.3).

Pimozida: Embora não estudado in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com pimozida pode resultar na inibição do metabolismo do pimozida. O aumento das concentrações plasmáticas de pimozida pode levar ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsade de pointes. A coadministração de fluconazol e pimozida é contra-indicada (ver secção 4.3).

Quinidina: Embora não estudada in vitro ou in vivo, a administração concomitante de fluconazol com quinidina pode resultar na inibição do metabolismo da quinidina. O uso de quinidina tem sido associado ao prolongamento do QT e raras ocorrências de torsades de pointes. A coadministração de fluconazol e quinidina está contra-indicada (ver secção 4.3).

Erythromycin: O uso concomitante de fluconazol e eritromicina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsades de pointes) e consequentemente morte súbita do coração. A coadministração de fluconazol e eritromicina é contra-indicada (ver secção 4.3).

Não se recomenda o uso simultâneo dos seguintes medicamentos:

Halofantrina: O fluconazol pode aumentar a concentração plasmática de halofantrina devido a um efeito inibidor no CYP3A4. O uso concomitante de Fluconazol e halofantrina tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (intervalo QT prolongado, torsades de pointes) e consequentemente morte súbita do coração. Esta combinação deve ser evitada (ver secção 4.4).

O uso concomitante que deve ser usado com cuidado:

Amiodarona: a administração concomitante de fluconazol com amiodarona pode aumentar o prolongamento do QT. Portanto, cuidado deve ser tomado quando ambos os medicamentos são combinados, nomeadamente com fluconazol em doses elevadas (800mg).

O uso concomitante dos seguintes medicamentos leva a precauções e ajustes de dose:

O efeito de outros medicamentos no fluconazol

Hidroclorotiazida: Num estudo de interacção farmacocinética, a co-administração de hidroclorotiazida em doses múltiplas a voluntários saudáveis que recebem fluconazol aumentou as concentrações plasmáticas de fluconazol em 40%. Um efeito desta magnitude não deve exigir uma alteração no regime de dose de fluconazol em indivíduos que recebem diuréticos concomitantes.

Rifampicina: Administração concomitante de fluconazol e rifampicina resultando numa redução de 25% na AUC e 20% na meia-vida do fluconazol. Em pacientes que recebem concomitantemente rifampicina, um aumento da dose de fluconazol deve ser considerado.

Estudos de interacção mostraram que quando o fluconazol oral é coadministrado com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação total do corpo para transplante de medula óssea, não ocorre qualquer comprometimento clinicamente significativo da absorção do fluconazol.

O efeito do fluconazol sobre outros medicamentos

O fluconazol é um inibidor moderado da isoenzima isoenzima citocrómio P450 (CYP) 2C9 e um inibidor moderado do CYP3A4. O fluconazol também é um forte inibidor do isozima CYP2C19. Além das interações observadas/documentadas mencionadas abaixo, há o risco de aumento da concentração plasmática de outros compostos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 co-administrados com fluconazol. Portanto, deve-se ter cuidado ao usar essas combinações e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. O efeito inibidor enzimático do fluconazol persiste 4-5 dias após a interrupção do tratamento com fluconazol devido à longa meia-vida do fluconazol (Ver secção 4.3)

Alfentanil: Um estudo observou uma redução no volume de depuração e distribuição, bem como o prolongamento do T½ de alfentanil após tratamento concomitante com fluconazol. Durante o tratamento concomitante com fluconazol (400 mg) e alfentanil intravenoso (20 μg/kg) em voluntários saudáveis, o alfentanil AUC 10 aumentou 2 vezes. Um possível mecanismo de ação é a inibição do CYP3A4 pelo fluconazol.

Ajustamento da dose de alfentanil pode ser necessário.

Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. 5- nortriptilina e/ou S-amitriptilina podem ser medidas no início da terapia de combinação e após uma semana. A dosagem de amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada, se necessário.

Anfotericina B: A administração simultânea de fluconazol e anfotericina B em ratos infectados normais e imunossuprimidos mostrou os seguintes resultados: um pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica com C. albicans, nenhuma interação na infecção intracraniana com Cryptococcus neoformans, e antagonismo dos dois medicamentos na infecção sistêmica com A.fumigatus. A significância clínica dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecida.

Anticoagulantes: Na experiência pós-comercialização, como em outros antifúngicos azóicos, foram relatados eventos de sangramento (hematomas, epistaxe, sangramento gastrointestinal, hematúria e melena), em associação com aumento do tempo de protrombina em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com warfarina. Durante o tratamento concomitante com fluconazol e warfarina o tempo de protrombina foi prolongado até 2 vezes, provavelmente devido a uma inibição do metabolismo da warfarina através do CYP2C9.

Em pacientes que recebem anticoagulantes do tipo cumarina ou indanediona ao mesmo tempo com fluconazol o tempo de protrombina deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajustar a dose do anticoagulante.

Benzodiazepinas (Short Acting), ou seja, midazolam, triazolam: Após a administração oral de midazolam, fluconazol resultou em aumentos substanciais nas concentrações de midazolam e efeitos psicomotores. A ingestão concomitante de fluconazolam 200 mg e midazolam 7,5 mg aumentou oralmente a midazolam AUC e meia-vida 3,7 vezes e 2,2 vezes, respectivamente. Fluconazol 200 mg diários administrados simultaneamente com triazolam 0,25 mg aumentou a AUC de triazolam e meia-vida 4,4 vezes e 2,3 vezes, respectivamente. Os efeitos potenciais e prolongados do triazolam foram observados no tratamento concomitante com fluconazol. Se a terapia concomitante com benzodiazepina for necessária em pacientes sendo tratados com fluconazol, deve-se considerar a diminuição da dosagem de benzodiazepina, e os pacientes devem ser adequadamente monitorados.

Carbamazepina: O fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e foi observado um aumento de 30% na carbamazepina sérica. Existe o risco de desenvolver toxicidade da carbamazepina. O ajuste da dosagem de carbamazepina pode ser necessário dependendo das medidas/efeitos concentrados.

Calcium Channel Blockers: Alguns antagonistas dos canais de cálcio da dihidropiridina (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) são metabolizados pelo CYP3A4. O fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica dos antagonistas dos canais de cálcio. A monitorização frequente de eventos adversos é recomendada.

Celecoxib: Durante o tratamento concomitante com fluconazol (200mg diários) e celecoxib (200mg), o celecoxib Cmax e AUC aumentaram 68% e 134%, respectivamente. Metade da dose de celecoxib pode ser necessária quando combinada com fluconazol.

Ciclofosfamida: a terapia combinada com ciclofosfamida e fluconazol resulta num aumento da bilirrubina sérica e creatinina sérica. A combinação pode ser utilizada tendo em consideração o risco de aumento da bilirrubina sérica e da creatinina sérica.

Fentanil: Foi relatado um caso fatal de possível interacção de fentanil fluconazol. O autor julgou que o paciente morreu de intoxicação por fentanil. Além disso, em um estudo cruzado randomizado com doze voluntários saudáveis foi demonstrado que o fluconazol retardou significativamente a eliminação do fentanil.

Concentração fentanil elevada pode levar à depressão respiratória. Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao risco potencial de depressão respiratória. Pode ser necessário ajustar a dosagem de fentanil.

HMG-CoA inibidores de redutase: O risco de miopatia e rabdomiólise aumenta quando o fluconazol é coadministrado com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4, como atorvastatina e sinvastatina ou através do CYP2C9, como a fluvastatina. Se for necessária terapia concomitante, o paciente deve ser observado para sintomas de miopatia e rabdomiólise e a creatinina quinase deve ser monitorizada. Os inibidores da HMG-CoA redutase devem ser descontinuados se for observado um aumento acentuado da creatinina quinase ou se for diagnosticada ou suspeita de miopatia/ rabdomiólise.

Olaparib: Inibidores moderados de CYP3A4 como fluconazol aumentam as concentrações plasmáticas de olaparibe; o uso concomitante não é recomendado. Se a combinação não puder ser evitada, limite a dose de olaparib a 200 mg duas vezes ao dia.

Immunosupressores (i.e. ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus):

Ciclosporina: Fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina. Durante o tratamento concomitante com fluconazol 200 mg diários e ciclosporina (2,7 mg/kg/dia) houve um aumento de 1,8 vezes na CIC de ciclosporina AUC. Esta combinação pode ser usada reduzindo a dosagem de ciclosporina dependendo da concentração de ciclosporina.

Everolimus: Embora não estudado in vivo ou in vitro, o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de everolimus através da inibição de CYP3A4.

Sirolimus: O fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas de sirolimus presumivelmente através da inibição do metabolismo do sirolimus via CYP3A4 e P-glycoprotein. Esta combinação pode ser usada com um ajuste de dosagem de sirolimo dependendo das medidas de efeito/concentração.

Tacrolimus: O fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimus administrado oralmente até 5 vezes devido à inibição do metabolismo do tacrolimus através do CYP3A4 no intestino. Não foram observadas alterações farmacocinéticas significativas quando o tacrolimus é administrado por via intravenosa.

Níveis de tacrolimus aumentados têm sido associados com nefrotoxicidade. A dose de tacrolimus administrada oralmente deve ser diminuída dependendo da concentração de tacrolimus.

Losartan: Fluconazol inibe o metabolismo do losartan ao seu metabolito ativo (E-31 74), responsável pela maior parte do antagonismo do receptor de angiotensina II que ocorre durante o tratamento com losartan. Os pacientes devem ter sua pressão arterial monitorada continuamente.

Metadona: O fluconazol pode aumentar a concentração sérica de metadona. Pode ser necessário ajustar a dose de metadona.

Anti-inflamatórios não esteróides: O Cmax e AUC do flurbiprofeno foi aumentado em 23% e 81%, respectivamente, quando coadministrado com fluconazol, em comparação com a administração de flurbiprofeno sozinho. Da mesma forma, o Cmax e a AUC do isômero farmacologicamente ativo (S-(+)- ibuprofeno) foram aumentados em 15% e 82%, respectivamente, quando o fluconazol foi coadministrado com ibuprofeno racêmico (400mg), em comparação com a administração de ibuprofeno racêmico isolado.

Fenitoína: O fluconazol inibe o metabolismo hepático da fenitoína. A administração repetida de 200 mg de fluconazol e 250 mg de fenitoína por via intravenosa causou um aumento da AUC24 de fenitoína em 75% e da Cmin em 128%.

Prednisona: Houve relato de um caso de um paciente tratado com prednisona que desenvolveu insuficiência adrenal aguda do córtex hepático quando uma terapia de três meses com fluconazol foi descontinuada. A descontinuação do fluconazol presumivelmente causou um aumento da actividade do CYP3A4 que levou a um aumento do metabolismo da prednisona. Os pacientes em tratamento de longo prazo com fluconazol e prednisona devem ser cuidadosamente monitorados para insuficiência adrenal do córtex quando o fluconazol é descontinuado.

Rifabutina: O fluconazol aumenta as concentrações séricas de rifabutina, levando ao aumento da AUC de rifabutina em até 80%. Tem havido relatos de uveite em doentes aos quais o fluconazol e a rifabutina foram co-administrados. Em terapia combinada, os sintomas de toxicidade da rifabutina devem ser tomados em consideração.

Saquinavir: Fluconazol aumenta a AUC e Cmax do saquinavir com aproximadamente 50% e 55% respectivamente, devido à inibição do metabolismo hepático do saquinavir pelo CYP3A4 e inibição da P-glycoprotein. A interação com saquinavir/ritonavir não foi estudada e pode ser mais acentuada. Pode ser necessário ajustar a dosagem de saquinavir.

Sulfonilureias: O fluconazol demonstrou prolongar a meia-vida sérica das sulfonilureias orais concomitantemente administradas (ex. clorpropamida, glibenclamida, glipizida, tolbutamida) em voluntários saudáveis.

Monitorização frequente da glicemia e redução apropriada da dosagem de sulfonilureia é recomendada durante a co-administração.

Teofilina: Em um estudo de interação controlada por placebo, a administração de fluconazol 200mg por 14 dias resultou em uma diminuição de 18% na taxa média de depuração plasmática da teofilina. Pacientes que estão recebendo teofilina em altas doses ou que estão em risco aumentado de toxicidade por teofilina devem ser observados para sinais de toxicidade por teofilina enquanto recebem fluconazol. A terapia deve ser modificada se sinais de toxicidade se desenvolverem.

Tofacitinib: A exposição do tofacitinibe é aumentada quando o tofacitinibe é co-administrado com medicamentos que resultam em inibição moderada do CYP3A4 e forte inibição do CYP2C19 (por exemplo, fluconazol). Portanto, é recomendado reduzir a dose de tofacitinibe para 5 mg uma vez por dia quando combinado com estes medicamentos.

Vinca Alkaloides: Embora não estudado, o fluconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcalóides vinca (por exemplo, vincristina e vinblastina) e levar a neurotoxicidade, que é possivelmente devido a um efeito inibidor sobre o CYP3A4.

Vitamina A: Com base em um relato de caso em um paciente recebendo terapia combinada com ácido retinóico totalmente trans (uma forma ácida de vitamina A) e fluconazol, efeitos indesejáveis relacionados ao SNC desenvolveram-se na forma de pseudotumor cerebri, que desapareceram após a interrupção do tratamento com fluconazol. Esta combinação pode ser usada, mas a incidência de efeitos indesejáveis relacionados ao SNC deve ser levada em conta.

Voriconazol: (CYP2C9, CYP2C19 e inibidor de CYP3A4): A coadministração de voriconazol oral (400 mg Q12h por 1 dia, depois 200 mg Q12h por 2,5 dias) e fluconazol oral (400 mg no primeiro dia, depois 200 mg Q24h por 4 dias) a 8 sujeitos masculinos saudáveis resultou num aumento de Cmax e AUCτ do voriconazol em média de 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. A dose e/ou frequência reduzida de voriconazol e fluconazol que eliminaria este efeito não foi estabelecida. A monitorização de eventos adversos associados ao voriconazol é recomendada se o voriconazol for usado sequencialmente após fluconazol.

Zidovudine: Fluconazol aumenta Cmax e AUC de zidovudina em 84% e 74%, respectivamente, devido a uma diminuição de aproximadamente 45% na depuração oral de zidovudina. A meia-vida da zidovudina foi igualmente prolongada em aproximadamente 128% após terapia de combinação com fluconazol. Os pacientes que receberam esta combinação devem ser monitorizados para o desenvolvimento de reacções adversas relacionadas com a zidovudina. A redução da dose de zidovudina pode ser considerada.

Azitromicina: Um estudo aberto, randomizado, de três vias em 18 indivíduos saudáveis avaliou o efeito de uma única dose oral de 1200mg de azitromicina na farmacocinética de uma única dose oral de 800mg de fluconazol, bem como os efeitos do fluconazol na farmacocinética da azitromicina. Não houve interação farmacocinética significativa entre fluconazol e azitromicina.

Contraceptivos orais: Dois estudos farmacocinéticos com um contraceptivo oral combinado foram realizados usando doses múltiplas de fluconazol. Não houve efeitos relavantes no nível hormonal no estudo de 50mg de fluconazol, enquanto a 200mg diários, os AUCs de etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentados 40% e 24%, respectivamente. Assim, o uso de doses múltiplas de fluconazol nestas doses é improvável que tenha efeito na eficácia do contraceptivo oral combinado.

Ivacaftor: A co-administração com ivacaftor, um regulador de condutância de fibrose cística transmembrana (CFTR), aumentou a exposição ao ivacaftor em 3 vezes e a exposição ao hidroximetil-ivacaftor (M1) em 1,9 vezes. Uma redução da dose de ivacaftor para 150 mg uma vez por dia é recomendada para pacientes que tomam inibidores de CYP3A moderados concomitantes, como fluconazol e eritromicina.