Introdução

Flavonóides pertencem a um grupo de substâncias naturais com estruturas fenólicas construídas em torno de uma estrutura flavonóide central e são encontrados em plantas e produtos alimentares como o vinho. (Figura 1) Estes produtos naturais eram conhecidos pelos seus efeitos benéficos durante muitos anos antes de os flavonóides serem identificados. A pesquisa nos flavonóides recebeu um impulso adicional com a descoberta do “paradoxo francês” observado nas populações mediterrâneas, onde ocorre uma baixa mortalidade cardiovascular associada ao consumo de vinho tinto e gorduras saturadas elevadas. Suspeita-se que os flavonóides do vinho tinto sejam, pelo menos em parte, responsáveis por este efeito. De facto, estudos epidemiológicos sugerem um papel protector dos flavonóides contra as doenças cardíacas coronárias. Os flavonóides podem ser divididos com base na sua estrutura em flavonas, flavanóis, flavonóis e antocianinas. Os mecanismos pelos quais os flavonóides são suspeitos de produzir seus efeitos saudáveis incluem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios, antiadesivos, antitrombóticos, vasodilatadores e antitumorais.

Cardiovascular Protection by Flavonoids

Flavonoids protect tissues from the adverse effects of reactive oxygen species (ROS). Por exemplo, os lípidos oxidados danificam as membranas celulares e induzem a morte celular. Os flavonóides podem agir em conjunto com mecanismos antioxidantes endógenos como um sistema de eliminação de aditivos. Flavonóides suprimem a forma induzível de NO sintase (iNOS) que produz quantidades prejudiciais de NO. Os flavonóides absorvem ROS através da sua oxidação. A epicatequina flavanol foi relatada como sendo um necrófago de ROS. Como as ROS podem induzir mediadores inflamatórios, suas propriedades anti-oxidantes atuam para suprimir esta resposta. Como detalhado abaixo, os flavonóides também podem agir como agentes anti-inflamatórios devido à sua capacidade de reduzir a adesão e ativação de leucócitos. Os efeitos antiaderentes dos flavonóides também podem resultar da inibição das vias da ciclo-oxigenase e lipoxigenase e da síntese de eicosanóides. Os flavonóides exercem efeitos anti-coagulantes devido à sua capacidade de inibir a agregação plaquetária e os efeitos pró-coagulantes das ROS. Os flavonóides são potentes estimuladores da NOS endotelial; a produção resultante de NO produz vasodilatação, anti-coagulante e efeitos anti-adesão. No contexto da patologia cardiovascular, a soma de todas as ações flavonóides pode ser vista como geralmente reduzindo as chances de desenvolver doenças ou mitigar processos patológicos em andamento.

Feijão de cacau são uma Fonte de Flavonóides e Numerosos Outros Compostos

O principal tipo de flavonóides presentes no feijão de cacau são os flavanóis. O feijão de cacau, do qual é feito o chocolate, vem do fruto da árvore, Theobroma cacao (Figura 2), que cresce principalmente em regiões subtropicais do mundo. Como o nome teobroma (“alimento dos deuses”) sugere, o feijão contém a teobromina xantina em quantidade significativa, ~1,2% em peso, assim como flavonóides e cerca de 400 outros compostos identificados. Os grãos de cacau crus são amargos e praticamente não comestíveis (Figura 2). Para o fabrico do chocolate, as sementes de cacau têm de ser fermentadas, torradas, moídas e depois separadas em pó de cacau e manteiga de cacau. Os métodos tradicionais de processamento que produzem “chocolate moderno”, especialmente a alcalinização (holandês, para um sabor mais suave), tira os flavanóis do cacau. O amargor do cacau provém principalmente dos flavanóis. Com o reconhecimento emergente dos efeitos benéficos dos flavanóis, houve uma mudança na produção comercial em direção a formas de chocolate com alto teor de flavanol. O cacau em pó pode conter apenas 10% de gordura e tem até 6% em peso de flavanóis. Também tem minerais (Mg, Cu, K e Ca), proteínas e fibras em quantidades modestas. Os principais flavanóis presentes no cacau em pó são catequinas e epicatequinas em forma monomérica ou multimérica (procianidina). (Figura 3) Formulações especiais de cacau desenvolvidas pela indústria contêm agora até 10% de flavanóis de cacau. A manteiga de cacau é responsável por até 57% do peso seco de um grão. Os ácidos gordos predominantes são esteáricos, palmíticos, oléicos e linoleicos. A ingestão de manteiga de cacau parece ter efeitos neutros sobre o perfil lipídico do sangue humano e sobre a agregação plaquetária. Os esteróis vegetais incluindo o sitosterol e o estigmasterol estão presentes na manteiga de cacau em quantidades muito pequenas, e parecem ter pouco ou nenhum impacto na absorção do colesterol. Assim, apesar de ter gordura saturada presente como constituinte, a manteiga de cacau tem pouco ou nenhum impacto no perfil lipídico do sangue em humanos.

História cultural do chocolate

O uso medicinal do cacau originou-se no Novo Mundo há centenas de anos atrás entre as tribos Olmec, Maya e Mexicana (asteca). Dillinger et al. escreveram uma excelente resenha sobre este tema, da qual seguem trechos.

Os feijões de cacau tiveram grande destaque na vida diária dos índios mesoamericanos. De acordo com as religiões Maias e Mexicanas, o cacau teve origens divinas como o deus Quetzalcoatl descobriu o cacau. O cacau era preparado apenas como uma bebida e era um alimento reservado para homens adultos com papéis proeminentes na sociedade. A tripulação de Colombo capturou uma canoa que continha “amêndoas” de aparência misteriosa, mais tarde identificada como moeda na Mesoamérica. Diaz del Castillo, um oficial com Hernan Cortez escreveu: “De vez em quando os homens da guarda de Montezuma trouxeram-lhe, em copos de ouro puro, uma bebida feita da planta do cacau, que eles disseram que ele tomou antes de visitar suas esposas”. Os espanhóis notaram que os astecas podiam caminhar longas distâncias sem incorrer em fadiga e suspeitaram de um papel para a bebida de cacau. Os documentos históricos mesoamericanos incluem instruções para o uso medicinal do cacau. Peças cerâmicas obtidas a partir dos maias observam um guerreiro na armadura do cacau, pois os maias acreditariam que o cacau o tornaria mais forte e invencível. As reivindicações modernas para a eficácia do cacau, baseadas em pesquisas biomédicas atuais, são um pouco mais modestas, mas ainda bastante impressionantes, como descrito abaixo.

Cacau e Proteção Cardiovascular

Interesse nos efeitos cardiovasculares dos flavanóis do cacau reemergiram recentemente pela observação de que os índios Kuna que vivem na costa do Panamá têm uma incidência muito baixa de hipertensão e nenhum aumento na pressão sanguínea à medida que envelhecem. Os fatores envolvidos são claramente ambientais, já que a proteção se perde com a migração para o continente. Os Kuna da ilha bebem grandes quantidades de cacau caseiro, rico em flavonóides, enquanto que os Kuna do continente consomem cacau comercial, que na sua maioria é desprovido de flavonóides. Tendo o peso corporal descontado, o exercício, a ingestão de álcool e outros fatores relevantes como mediadores da proteção cardiovascular, os pesquisadores observaram que o Kuna tinha um status hemodinâmico renal sugestivo de altos níveis de NO. Hollenberg et al., desenvolveram a hipótese de que o consumo de cacau rico em flavonóides promoveria vasodilatação secundária ao aumento da síntese de NO. Esses dados foram confirmados em indivíduos que consumiam cacau rico em flavonóides e o efeito foi revertido pelo inibidor da síntese de NO L-NAME.

Flavanóis de cacau e efeitos cardiovasculares

(-)-Epicatechina e (+)-catequina têm uma tendência distinta de ocorrer na natureza como subunidades de oligômeros flavonóides maiores (procianidinas) de vários tamanhos. Os dados sugerem que os oligómeros flavanol no cacau são degradados no tracto gastrointestinal em monómeros que são depois absorvidos de forma pura ou metabolizada. Os oligómeros podem ser degradados no ambiente gástrico ácido ou, se atingirem o intestino delgado intactos, podem ser decompostos em monómeros. Uma vez no intestino delgado, catequina e epicatequina são substancialmente metabolizados; os flavanóis resultantes são glucuronidados ou metilados. Algumas epicatechinas monoméricas sobrevivem e entram no organismo, onde causam efeitos farmacológicos.

Pó de cacau e extratos de cacau têm demonstrado maior capacidade antioxidante do que muitos outros alimentos e extratos alimentares ricos em flavanol, como chá verde e mirtilos. Os efeitos antioxidantes são evidentes imediatamente quando os compostos são utilizados in vitro ou in vivo em concentrações >0.02 mM. Entre humanos saudáveis, a inibição da oxidação do LDL foi relatada em 2 h após o consumo de um cacau rico em flavanol. Em roedores fornecidos com cacau por via oral, a taxa de oxidação do LDL induzida pelo cobre foi significativamente reduzida. O consumo crônico de dietas com 2% de cacau em pó, fornecendo 1,57 mg/g de flavanóis e procianidinas, foi associado à redução da oxidação do DNA. Cataratas induzidas por diabetes e formação de peróxido lipídico ex vivo foram reduzidas em ratos alimentados com licor de cacau. Em humanos, o consumo de um chocolate rico em flavonóides demonstrou um aumento da capacidade antioxidante plasmática que atingiu um pico de 2 h após o consumo e voltou à linha de base por 6 h. Os flavanóis de cacau também possuem outros efeitos benéficos que são aparentes em doses relativamente baixas. Grassi et al. demonstraram que a ingestão de chocolate preto por 15 dias (100 g/dia contendo 88 mg de flavanóis ou ~1,2 mg/kg/dia) diminuiu a pressão arterial e o colesterol LDL sérico, melhorou a dilatação mediada pelo fluxo e melhorou a sensibilidade insulínica em pacientes hipertensos. Estes efeitos estavam ausentes em pacientes que tomavam quantidades isocalóricas de chocolate branco. Esses resultados são bastante marcantes, já que os efeitos benéficos foram observados não apenas na pressão arterial, mas também em outros fatores de risco cardiovascular, como níveis de LDL e sensibilidade insulínica.

Schroeter et al. demonstraram que em humanos saudáveis a ingestão de cacau rico em flavanol estava associada a elevações agudas do sangue em NO, uma vasodilatação mediada pelo fluxo melhorado, e microcirculação aumentada. A presença no sangue de monômeros de (-)-epicatequina e seu metabolito, epicatequina-7-O-glucuronida, correlacionou-se com esses efeitos vasculares. Os mesmos pesquisadores demonstraram que uma mistura de metabólitos flavanóis induziu o relaxamento em anéis aórticos pré-construídos de coelhos. Com base nesses resultados, pode-se argumentar que esses dois derivados do cacau flavanol representam a principal reserva bioativa circulante do flavanol, embora outros constituintes do flavanol ou procianidina (ou seja, multiméricos) possam exercer bioatividades adicionais.

Schroeter e colegas também demonstraram que a epicatequina oral emulava os efeitos vasculares agudos do cacau. Os efeitos vasculares foram abolidos pela inibição da NO synthase. Além disso, a ingestão crônica de cacau aumentou os níveis plasmáticos de NO e a excreção urinária de metabólitos de NO. Esses resultados sugerem que os efeitos da (-)-epicatequina estão, pelo menos em parte, causalmente ligados à produção de NO na vasculatura. Os efeitos benéficos do cacau também têm sido notados no cenário da doença subjacente, como disfunção vascular induzida pelo envelhecimento, disfunção endotelial em fumantes, e em mulheres na pós-menopausa. Curiosamente, a diminuição sustentada da pressão arterial em pacientes hipertensos, como visto por Grassi et al., exigiu a ingestão prolongada de chocolate preto. Dados in vitro e in vivo obtidos com o uso de polifenóis de vinho tinto indicam que eles estimulam a expressão de eNOS e NO release. Esta resposta é consistente com uma vasodilatação que aumenta com o tempo. Os efeitos metabólicos podem requerer o acúmulo de um derivado do flavanol que é ativo com o tempo.

Dadas as propriedades pleiotrópicas dos flavanóis do cacau, é razoável propor que eles possam atuar como cardioprotetores no cenário de lesão isquêmica. Esta possibilidade foi examinada em um estudo publicado por Yamazaki et al., que exploraram a capacidade da epicatequina em reduzir a lesão miocárdica de isquemia-reperfusão de curto e longo prazo. O pré-tratamento com epicatequina (1 mg/kg) foi administrado diariamente via gavagem oral a roedores por 2 ou 10 dias. A isquemia foi induzida através de uma oclusão coronária de 45 minutos. A reperfusão foi permitida por 48 h, 10 dias, ou 3 semanas enquanto o tratamento continuava. Os parâmetros medidos incluíram tamanho do infarto, hemodinâmica, atividade da mieloperoxidase (isto é, inflamação), estresse oxidativo tecidual e atividade da metaloproteinase-9 (MMP-9) matriz em grupos de 48 h. A morfometria cardíaca também foi avaliada em grupos de 3 semanas. Após 2 dias de tratamento, não ocorreram reduções no tamanho do enfarte. Entretanto, após 10 dias de tratamento, foi observada uma redução de 50% no tamanho do infarto (Figura 4). O tratamento com epicatequina não produziu alterações na hemodinâmica. O estresse oxidativo tecidual e a atividade da MMP-9 foram reduzidos significativamente com a epicatequina. Em 3 semanas, foi observada uma redução de 30% no tamanho do infarto com epicatequina, acompanhada de hemodinâmica sustentada e morfometria cardíaca preservada. Estes dados fornecem evidências de cardioproteção induzida pela epicatequina no quadro de lesão de isquemia-reperfusão. Os efeitos observados foram independentes de alterações na hemodinâmica, foram sustentados ao longo do tempo e foram acompanhados por níveis reduzidos de vários indicadores de lesão tecidual. Aparentemente, o consumo regular e prolongado do flavanol é necessário, já que nenhuma proteção foi observada após 2 dias de pré-tratamento.

Com base nas evidências apresentadas acima, que incluem epidemiológicos (índios Kuna), clínicos (estudos em humanos) e pré-clínicos (usando modelos animais), pode-se razoavelmente propor que os flavanóis do cacau sejam promissores como nutracêuticos com potentes propriedades protetoras cardiovasculares. O seu consumo regular em formas que são baixas em calorias deve ser considerado, dada a evidência convincente que tem surgido.