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Um sinal numérico (#) é usado com esta entrada porque a síndrome do cri-du-chat é uma aneusomia parcial bem descrita, resultante da deleção do braço curto do cromossoma 5. Há uma alta probabilidade de que a deleção de múltiplos genes seja responsável pelo fenótipo, assim como evidências de que a deleção do gene da transcriptase reversa telomerase (TERT; 187270) está especificamente envolvida nas alterações fenotípicas da síndrome do cri-du-chat.

Síndrome do cri-du-chat foi descrita pela primeira vez por Lejeune et al. (1963) como uma síndrome congênita hereditária associada à deleção de parte do braço curto do cromossomo 5. As deleções podem variar em tamanho, desde extremamente pequenas e envolvendo apenas a banda 5p15,2 até todo o braço curto. Embora a maioria das deleções surjam como novas mutações, aproximadamente 12% resultam da segregação desequilibrada das translocações ou recombinação envolvendo uma inversão pericêntrica em um dos pais.

Síndrome do cri-du-chat é caracterizada em crianças pequenas por microcefalia, face redonda, hipertelorismo, micrognatia, pregas epicatais, orelhas baixas, hipotonia e grave retardo psicomotor e mental. Uma das características mais características em recém-nascidos é um grito alto, semelhante a um gato, que é geralmente considerado diagnóstico da síndrome (ver Overhauser et al., 1994); entretanto, o grito característico semelhante a um gato sem as características dismórficas e de desenvolvimento severo típicas da síndrome tem sido encontrado em indivíduos com uma deleção limitada a 5p15,3 (ver Overhauser et al., 1994 e Gersh et al., 1995).

Kjaer e Niebuhr (1999) estudaram radiografias de perfil da face craniana em 23 pacientes com síndrome do cri-du-chat coletadas na Dinamarca na década de 1970. Vinte e dois pacientes tiveram deleções terminais do cromossomo 5 e um paciente teve uma deleção intersticial. O ângulo da base craniana foi, na maioria dos casos, reduzido e em nenhum caso aumentou em relação aos padrões relacionados à idade para indivíduos normais. As malformações nos contornos ósseos da sella turcica e do clivus ocorreram em pacientes cri-du-chat com deleções terminais. Eles apontaram que esta região específica da base craniana se desenvolve ao redor da notocorda no local de onde o tronco encefálico derivado do rombencéfalo, pons e cerebelo se desenvolvem dorsais, e de onde os neurônios para a laringe migram ventralmente. Eles sugeriram que um campo de desenvolvimento craniano, originado da localização notocorda, está envolvido nas manifestações da síndrome do cri-du-chat.

Fang et al. (2008) relataram uma família chinesa Han de 3 gerações, na qual 5 membros tinham síndrome de cri-du-chat. A probanda era uma mulher de 62 anos de idade que se apresentou a uma ala psiquiátrica com birras temperamentais, autolesões, comportamento agressivo e sintomas psicóticos, incluindo delírios de perseguição, alucinações auditivas, autofalas e auto-homicídios. Ela tinha uma voz suave, aguda e parecida com a de um gato. Sua filha de 41 anos tinha retardo mental e características psicóticas semelhantes, que são raras na síndrome do cri-du-chat. Ela não tinha uma voz aguda. Em contraste, os outros 3 machos afetados tinham retardo mental leve a moderado, sem sintomas psicóticos. Todos os indivíduos afetados tiveram uma deleção terminal de 10,5-Mb no cromossomo 5p15.2, que foi confirmada e caracterizada por cariotipagem, FISH, array CGH e análises quantitativas por PCR. O gene ROPN1L (611756) foi perturbado pelo ponto de quebra. Embora os membros da família afetados aparentemente compartilhassem deleções do mesmo tamanho, a variação dos sintomas mentais dentro desta família sugeriu que outros fatores além do tamanho e localização das deleções 5p podem modificar a apresentação mental dos pacientes com síndrome do cri-du-chat. Fang et al. (2008) observaram que a ocorrência familiar deste distúrbio é rara.

Cornish et al. (1999) descreveram uma família de 2 gerações na qual 4 membros tiveram uma deleção de 5p. O pai de 39 anos de idade não tinha histórico de atraso no desenvolvimento ou dismorfismo facial, mas relatou ter um choro incomum na infância. Seus 3 filhos foram diagnosticados ao nascimento com síndrome do cri-du-chat por causa de um choro incomum e baixo peso ao nascer. Os babs 1 e 3, com 13 e 6 anos de idade, frequentaram a escola regular, enquanto o babs 2, com 10 anos de idade, frequentou uma escola para dificuldades de aprendizagem moderadas. O cariótipo revelou uma eliminação terminal (5p15,3-pter) em todos os 4 membros da família. A análise FISH revelou que o ponto de quebra de deleção foi localizado em 5p15,3. Os testes neuropsicológicos na família revelaram QI em escala total na faixa média, com exceção do sib 2, que tinha um QI médio baixo. O exame dos irmãos revelou redução da linguagem expressiva e das capacidades de articulação. Os autores observaram que a discrepância de linguagem expressiva-receptiva também tinha sido relatada em crianças com síndrome típica de cri-du-chat, mas com uma gravidade muito maior.

Nguyen et al. (2015) reviram dados de história natural com base em relatórios dos pais envolvidos na Sociedade 5p Menos, um grupo de apoio familiar online. Foram recolhidos dados sobre 286 indivíduos, dos quais 59% eram do sexo feminino. Questões de saúde para indivíduos com 5p- incluiu perda auditiva (8,4% pacientes) e problemas oftalmológicos (46%). A intervenção precoce demonstrou uma realização mais precoce de marcos de desenvolvimento do que as crianças que não tinham recebido intervenção.

Variabilidade Clínica

Ladekarl (1968) relatou um paciente com características de síndrome do cri-du-chat e síndrome de Goldenhar (164210) associadas a uma deleção 5q. Choong et al. (2003) relataram um bebê do sexo masculino, nascido de pais não consanguíneos, que tinha características clínicas de síndrome do cri-du-chat e síndrome de Goldenhar. Ao nascimento, foi observado que ele tinha características faciais dismórficas, incluindo marcas pré-auriculares bilaterais, orelhas giradas, pregas epicantais, um lipodermoide epibulbar esquerdo e um mamilo acessório esquerdo. Ele também teve perda auditiva e dificuldades de alimentação devido à atresia esofágica com fístula traqueo-esofágica, e rim em ferradura. Além disso, ele tinha um choro agudo, semelhante ao de um gato, característico da síndrome do cri-du-chat. A análise citogenética detectou uma deleção terminal do cromossomo 5p14, consistente com o locus cri-du-chat. A associação da síndrome de Goldenhar com a síndrome do cri-du-chat neste paciente sugeriu que o locus do cromossomo 5p14 pode abrigar um gene implicado com a síndrome de Goldenhar.

A síndrome do cri-du-chat parece ser uma das mais comuns síndromes de deleção humana, com incidência variando entre 1 em 20.000 a 1 em 50.000 nascimentos (Niebuhr, 1978). A frequência em populações de pacientes profundamente retardados (QI inferior a 20) é de aproximadamente 1% (Niebuhr, 1978).

Overhauser et al. (1994) analisaram os breakpoints de deleção 5p em 49 indivíduos usando híbridos de células somáticas. Eles usaram sondas de DNA 5p específicas para ordenar sem ambigüidade a maioria dos pontos de quebra cromossômicos presentes pela hibridação para o DNA híbrido de células somáticas. Comparações entre as deleções presentes nos pacientes e suas características clínicas identificaram várias regiões cromossômicas que estavam envolvidas em características clínicas específicas. Uma região cromossômica crítica envolvida no cristais de alta abertura mapeada para 5p15,3 proximal (sonda D5S727), enquanto a região cromossômica envolvida nas demais características da síndrome mapeada para uma pequena região dentro do 5p15,2 central (sonda D5S721). Esta última região foi estimada em cerca de 2 Mb de tamanho. As deleções que não incluíam estas 2 regiões cromossômicas apresentaram fenótipos clínicos variados, desde retardo mental grave e microcefalia até um fenótipo clinicamente normal.

Gersh et al. (1995) estudaram 4 famílias em que pacientes com deleções de 5p tinham apenas o choro característico de gato, com desenvolvimento normal a levemente retardado. A localização precisa da deleção em cada família foi determinada pela hibridização in situ fluorescente usando fago lambda e clones cosmídicos. Todos os pontos de deleção mapeados distalmente para uma região cromossômica implicada com as características faciais e com o grave atraso mental e de desenvolvimento na síndrome do cri-du-chat. Os pontos de ruptura foram localizados distalmente à região 5p15,2 e indicaram a Gersh et al. (1995) que outro componente genético dessa síndrome do gene contíguo está localizado nessa área.

Simmons et al. (1997) isolaram cDNAs da região crítica do cri-du-chat através do seqüenciamento direto de uma biblioteca de cDNAs específicos do cromossomo 5. Um gene tipo trombospondina e 3 outros cDNAs foram considerados genes candidatos para a síndrome de deleção de genes contíguos do cri-du-chat.

Cerruti Mainardi et al. (2001) estudaram 80 pacientes com síndrome do cri-du-chat. Sessenta e dois tiveram deleção terminal de 5p com pontos de ruptura variando de p13 a p15,2. Sete pacientes tiveram uma deleção intersticial de 5p; 4 tiveram uma translocação de novo, e 3 tiveram uma translocação familiar. Três tinham uma anomalia de novo 5p envolvendo 2 linhas celulares rearranjadas, e 1 tinha uma deleção de 5p decorrente de uma inversão paterna. Cerruti Mainardi et al. (2001) identificaram uma região crítica em p15.2 para dismorfismo e retardo mental e uma região separada em p15.3 para o grito semelhante ao gato, sendo esta região delimitada pelos marcadores em D5S13 e D5S731. Eles também sugeriram uma região separada na p15.3 para o atraso na fala. Os 62 pacientes foram subdivididos em 4 grupos de acordo com o tamanho da deleção e foi identificada uma tendência significativa, com aumento da gravidade do dismorfismo e atraso no desenvolvimento correspondente ao aumento do tamanho da deleção.

Medina et al. (2000) determinaram que o gene CTNND2 (604275) mapeia para uma região específica no cromossomo 5p15.2 implicado no fenótipo de retardo mental da síndrome do cri-du-chat. Eles caracterizaram os pontos de ruptura em pacientes com deleções terminais 5p com relação à gravidade do retardo mental e a localização física do gene CTNND2 e encontraram uma forte correlação entre a perda hemizigráfica do CTNND2 e o retardo mental grave. Medina et al. (2000) concluíram que esses achados, e as propriedades da CTNND2 como proteína neuronal específica, expressa no início do desenvolvimento e envolvida na motilidade celular, suportaram seu papel no retardo mental da síndrome do cri-du-chat quando presente em apenas 1 cópia.

O gene TERT está localizado na porção distal do cromossoma 5p (5p15,33) e é o componente limitador da atividade telomerase, essencial para a manutenção do comprimento do telômero e para a proliferação celular sustentada. Zhang et al. (2003) mostraram que uma eliminação do alelo TERT tinha ocorrido em todos os 10 pacientes com síndrome do cri-du-chat que examinaram. A indução de mRNA TERT em linfócitos proliferantes derivados de 5 de 7 pacientes foi menor do que a de indivíduos não afetados pelo controle. Os linfócitos dos doentes apresentavam telómeros mais curtos do que os indivíduos não afectados pela idade (P inferior a 0,0001). Foi observada uma redução na esperança de vida dos replicadores e uma alta taxa de fusões cromossômicas nos fibroblastos de pacientes cultivados. A reconstituição da atividade telomerase pela expressão ectópica do TERT aumentou o comprimento do telômero, aumentou a duplicação da população e evitou a fusão dos cromossomos de ponta a ponta. Zhang et al. (2003) sugeriram que a haploinsuficiência para manutenção dos telômeros in vivo pode ser um elemento genético que contribui para as alterações fenotípicas na síndrome do cri-du-chat.

Perfumo et al. (2000) relataram 3 crianças com rearranjos em mosaico 5p, 2 com uma linha parcial de células monossômicas e uma linha parcial de células monossômicas/trisômicas e 1 com 2 linhas parciais de células monossômicas diferentes.

Elmakky et al. (2014) relataram uma família de 3 gerações com síndrome atípica de cri-du-chat e uma translocação desequilibrada entre os cromossomos 5 e 15 resultando em deleção de 5,5 Mb de 5p15,33-p15,32. Os 5 membros da família afetados compartilharam várias características clínicas, incluindo choro de gato/voz aguda, microcefalia, retardo de crescimento e dismorfismo facial. O leve atraso na fala foi observado nos gêmeos de 24 meses de idade. Não foi encontrada nenhuma deficiência intelectual nos outros membros da família (irmão mais velho, pai e avó paterna). A análise citogenética revelou um cromossoma derivado do cromossoma 5 com uma translocação do braço inteiro do cromossoma 15. O CGH de todo o genoma encontrou uma deleção terminal de 5.5 Mb. A análise de confirmação por FISH específico do locus revelou a ausência do sinal subtelomérico 5p. Elmakky et al. (2014) confirmaram a região de atraso de fala previamente relatada por Zhang et al. (2005).

South et al. (2006) relataram uma criança com síndrome de cri-du-chat e uma deleção terminal 5p14.3 que a análise por microsatélite confirmou ter sido herdada da mãe. A análise de FISH identificou uma inversão paracêntrica, inv(5)(p13.3p15.3), na mãe. South et al. (2006) observaram que este foi um caso incomum porque os portadores de inversão paracêntrica geralmente não têm filhos nascidos vivos, uma vez que a recombinação é prevista para resultar em cromossomos instáveis que são letais no embrião. South et al. (2006) propuseram um mecanismo envolvendo a formação de cromossomos dicêntricos com subsequente quebra e cura por telômeros durante a meiose para explicar os achados neste caso.