Acredita-se que o sistema hipotálamo-hipófise-adrenocortical (HPA) desempenhe um papel importante na fisiopatologia do distúrbio depressivo maior. Neste contexto, a quetiapina antipsicótica atípica (QUE) tem demonstrado inibir a atividade do sistema HPA em indivíduos saudáveis. Neste estudo investigamos se os supostos efeitos inibitórios da QUE sobre a atividade do sistema HPA podem contribuir para sua eficácia antidepressiva. Analisamos os efeitos da QUE como um aumento do inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) escitalopram (ESC) na atividade do sistema HPA em comparação com uma monoterapia com ESC em relação à eficácia do antidepressivo. A atividade do eixo HPA (cortisol e ACTH) foi medida por meio do teste de dexametasona/ hormônio liberador de corticotropina (DEX/CRH) que foi realizado antes (semana 0) e durante (semana 1, semana 5) da psicofarmacoterapia antidepressiva. A terapia combinada, mas não a monoterapia ESC mostrou efeitos inibidores significativos sobre a atividade do sistema HPA, levando a uma regulação gradual para baixo. As concentrações de ACTH foram reduzidas no grupo de ESC/QUE durante cinco semanas de tratamento. O efeito inibitório do QUE pode estar envolvido em seus efeitos antidepressivos como estratégia de aumento.