A importância da redução do colesterol plasmático na atenuação do risco cardiovascular (CV) tem sido claramente demonstrada em grandes ensaios clínicos usando estatinas. Entretanto, apesar dos riscos claros de hiperlipidemia e dos benefícios comprovados das terapias para redução de lipídios, apenas uma minoria de pacientes atualmente atinge os objetivos recomendados de tratamento com lipoproteína de baixa densidade (LDL) na prática clínica.1,2 Mais pacientes estão sendo tratados para redução de lipídios do que nunca, mas ainda há um grau substancial de subtratamento. Isso se deve a uma série de fatores, incluindo a não conformidade do paciente, problemas de tolerabilidade, acompanhamento médico variável, pacientes que não recebem doses adequadas dos medicamentos para redução de lipídios disponíveis e os próprios medicamentos não sendo ótimos.
As estatinas são amplamente prescritas e são estabelecidas como terapia de primeira linha para a prevenção primária e secundária de doença arterial coronariana. Entretanto, o benefício do tratamento varia de paciente para paciente. A variação genética pode contribuir para variações inter-individuais na eficácia clínica da terapia com fármacos, tendo sido feitos progressos significativos na identificação de polimorfismos genéticos comuns que influenciam a capacidade de resposta à terapia com estatinas. Até hoje, mais de 30 genes candidatos relacionados à farmacocinética e farmacodinâmica das estatinas foram investigados como potenciais determinantes da responsividade ao medicamento em termos de redução do colesterol LDL.3
Existe também uma importante ligação entre a absorção de colesterol na dieta e a produção de colesterol. A inibição da síntese de colesterol com estatinas aumenta a absorção de colesterol, e a diminuição da absorção de colesterol aumenta a síntese de colesterol. Isto explica parcialmente porque é difícil atingir as metas de LDL em muitos pacientes. O pool intestinal de colesterol também é uma importante fonte de colesterol no sangue e é derivado da secreção biliar e da dieta. Aproximadamente metade do colesterol intestinal é absorvida pela corrente sanguínea. A absorção do excesso de colesterol pode aumentar a quantidade de colesterol armazenada no fígado, resultando no aumento da secreção de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e na formação de colesterol LDL e na diminuição da atividade do receptor LDL, levando ao aumento dos níveis plasmáticos de colesterol LDL. A variação genética dos loci gênicos que afetam a absorção do colesterol intestinal inclui a apolipoproteína (apo) E4; os transportadores de cassete G5 e G8 de trifosfato de adenosina; a produção de colesterol como a 3-hidroxi-3-metilglutaril co-enzima A (HMGCoa) redutase; e o catabolismo lipoproteico como o apoB e o receptor LDL. Todos podem ter um papel na modulação da resposta, assim como genes envolvidos no metabolismo de estatinas como o citocromo P450.3
Colesterol Metabolismo com ênfase na Síntese e Absorção
Níveis de colesterol humano são dependentes de vários processos inter-relacionados: sua síntese (principalmente no fígado, órgãos endócrinos, músculo e pele), absorção da dieta e excreção para a bílis (ver Figura 1). O equilíbrio entre estes processos varia entre os indivíduos na medida em que alguns podem ter uma contribuição relativamente grande de síntese hepática enquanto outros podem ter uma absorção dietética elevada. Do colesterol absorvido no intestino, cerca de 75% é de fontes biliares submetidas à circulação enterohepática, enquanto que as fontes dietéticas representam cerca de 25% (ver Figuras 2 e 3).4 Enquanto a absorção intestinal dos ácidos biliares é essencialmente completa em condições normais, a absorção do colesterol em voluntários adultos saudáveis é variável, com 29-81% (média de 56%) absorvidos no intestino delgado. Essa variabilidade tem sido observada em muitos estudos onde a absorção do colesterol variou de 25 a 75%.4
Em indivíduos que consomem uma dieta consistente, tanto a absorção fracional quanto a absoluta do colesterol está negativamente associada à síntese do colesterol.5 Esse processo dinâmico responde à dieta. Uma dieta típica norte-americana contém aproximadamente 450mg de colesterol por dia (dos quais 55% é absorvido), enquanto a síntese de colesterol em uma dieta tão modesta é de 11-13mg/kg/dia.6 A redução da eficiência de absorção e a diminuição da síntese de colesterol, que tem sido mecanicamente ligada à redução da atividade de HMGCoa reductase, são os principais mecanismos compensatórios para o aumento da ingestão dietética. Outros mecanismos, como o aumento da reexcitação biliar de colesterol ou aumento dos ácidos biliares fecais, desempenham papéis menores no processo compensatório,6 e um aumento na síntese de ácidos biliares é variável. McNamara e colegas investigaram os efeitos da alteração do colesterol na dieta e a qualidade da gordura de polinsaturada para saturada nas dietas para determinar qual é o determinante mais importante do colesterol sérico. Quando o colesterol dietético é aumentado de 250mg por dia para 800mg por dia, foi encontrada uma eficiência reduzida na absorção do colesterol e uma síntese hepática reduzida. Entretanto, o principal determinante dos níveis de colesterol plasmático foi a qualidade gorda das refeições.7 A resposta do colesterol plasmático ao aumento do colesterol na dieta em 100mg/dia é em média apenas 2,2mg/dl (veja Figura 4).
McNamara e colegas mostraram que enquanto cerca de dois terços dos sujeitos podem compensar o aumento da ingestão de colesterol, o determinante mais importante e mais consistente dos níveis de colesterol total plasmático (CT) e de colesterol LDL foi a qualidade da gordura na dieta (saturada versus insaturada) do que o conteúdo de colesterol per se.7 Um exemplo extremo da regulação rigorosa desses processos é o relato de um homem que come 25 ovos (5g de colesterol) por dia, mas tem um colesterol plasmático normal. Este homem absorveu apenas 18% do colesterol dietético, comparado com 55% nos controles que consomem uma média de 220mg de colesterol por dia.8 De fato, a síntese endógena de colesterol diminui com o aumento do consumo dietético; esta é uma resposta graduada dentro da faixa normal de consumo de colesterol diário de 26-650mg.9 A supressão altamente responsiva da síntese endógena de colesterol é observada no Masai da África Oriental, que tem baixo colesterol sérico e baixa prevalência de aterosclerose avaliada pela histologia na necropsia, apesar de uma dieta rica em gorduras e colesterol (composta principalmente de leite de bovino Zebu, sangue de vaca e carne ocasional, fornecendo 66% das calorias de gordura e 600-2.000mg de colesterol/dia) e alta absorção de colesterol na dieta.10 Estima-se que 15-25% da população são hiper-respondedores ao colesterol dietético. Hiper-respondedores ao colesterol dietético apresentam uma resposta quase três vezes maior ao colesterol dietético em relação ao resto da população (ver Tabela 1).
Se um determinado paciente absorve principalmente colesterol (“absorvedor”), sintetiza o colesterol (“sintetizador”) ou mostra um fenótipo intermediário (“misto”) pode ser importante para a terapia de redução de lipídios. Os indivíduos que são hiperabsorventes de colesterol podem não só ter níveis marcadamente diferentes de lipídios e lipoproteínas daqueles que têm um fenótipo sintetizador; a sua resposta à terapia com estatina também pode ser subótima. O protocolo do estudo de sobrevivência da simvastatina escandinava (4S) pré-especificou uma up-titration da dose de simvastatina de 20 a 40mg/dia em pacientes que não conseguiram alcançar o TC abaixo de 5,2mmol/l às seis semanas.11
Uma titulação semelhante também foi empregada no ensaio Diminuição Incremental dos Endpoints através da Terapia de Redução de Lipídios Agressiva (IDEAL).12 Quando os pacientes que necessitaram da up-titration da dose (maus respondedores) são comparados com um subgrupo daqueles que não o fizeram (bons respondedores), surgem diferenças no metabolismo do colesterol. Os bons respondedores tinham níveis basais mais altos de marcadores de síntese de colesterol e níveis mais baixos de marcadores de absorção do que aqueles com uma resposta ruim.
Em outro subestudo do estudo 4S, o colestanol foi determinado em 867 pacientes na linha de base antes da randomização para placebo ou sinvastatina e a população foi estratificada em quartis da razão colestanol:colesterol.13 Aqueles no quartil mais baixo, representando pacientes com maior síntese de colesterol e menor absorção de colesterol, tiveram as maiores respostas do colesterol sérico à sinvastatina e a maior redução dos esteróis precursores; isso é consistente com a maior inibição da síntese de colesterol em pacientes que sintetizam principalmente colesterol, apesar de mais pacientes que são maus sintetizadores de colesterol terem a dose de sinvastatina aumentada.
Dados semelhantes foram relatados com atorvastatina, onde 20 ou 40mg/dia (média 29mg/dia) durante um ano aumentou o campesterol em cerca de 80% e reduziu o lathosterol em 50%. Esta redução nos precursores do colesterol correlacionou-se com a redução da TC. Curiosamente, como na sinvastatina, pacientes que tinham níveis basais mais altos de marcadores de absorção de colesterol tiveram uma resposta mais fraca do colesterol LDL à atorvastatina.14 Esses resultados, mostrando alterações nos marcadores de síntese e absorção de colesterol, foram confirmados em ensaios de intervenção com estatina que utilizaram o balanço de esterol e a absorção fracionada.15 Esse aumento na recuperação da absorção de colesterol com uso de estatina pode explicar porque uma pequena proporção de pacientes tratados diminuiu a resposta às estatinas no acompanhamento a longo prazo.16
Likewise, a inibição da absorção de colesterol também demonstrou produzir aumentos na recuperação da síntese de colesterol. Pacientes com absorção inibida de colesterol, por exemplo, aqueles com ressecções intestinais ou doença celíaca, têm aumentado a síntese de colesterol conforme determinado pelo equilíbrio do esterol e aumento dos níveis de marcadores de síntese.17 Este efeito também é observado com a farmacoterapia. Ezetimibe reduziu a absorção de colesterol fracionado de 50 para 23%, uma redução de 54% (p<0,001), e este efeito também foi confirmado por reduções nas relações campesterol e sitosterol:colesterol de 41 e 34%, respectivamente. Em contrapartida, o ezetimibe 10mg/dia aumentou a síntese em 89% (p<0,001) pelo balanço de esteróis e também aumentou o substituto validado da síntese de colesterol, a razão lathosterol:colesterol, em 72% (p<0,001).18
Likewise, a alimentação com esteróis de estanol para reduzir a absorção de colesterol diminui os marcadores de absorção (colestanol e esteróis vegetais), enquanto aumenta os esteróis precursores de colesterol e o aumento da proporção de um esterol precursor de colesterol:esterol vegetal correlacionada negativamente com a resposta do colesterol LDL à alimentação com esteróis de estanol.19
De um subgrupo 4S, pacientes em terapia com estatinas selecionados para uma relação colesterol basal alta (indicativo de absorção significativa de colesterol) tiveram uma redução de 7% na TC e uma redução de 12% no colesterol LDL após serem tratados com a margarina éster de sitostanol, enquanto aqueles com uma relação colesterol baixo não tiveram uma redução significativa na TC ou no colesterol LDL.20 A importância clínica da inibição da absorção do colesterol não deve ser subestimada, pois a inibição quase completa dessa via em diabéticos do tipo 2 com uma combinação de neomicina e margarina éster de estanol diminuiu o colesterol LDL em 37%.21
Em uma análise de 868 subgrupos de pacientes inscritos no estudo 4S, aqueles do quartil mais alto de colesterol:colesterol não tiveram benefício clínico da terapia com sinvastatina e tiveram um risco 2,2 vezes maior de eventos cardíacos maiores em comparação com os pacientes do quartil mais baixo.22 Assim, a falta de resposta lipídica sérica em pacientes que têm um fenótipo “absorvente” se traduz em um risco aumentado de ter um ponto final clínico difícil. Por outro lado, os pacientes que são hiporespondedores de estatina, ou seja, absorvedores, deveriam ter respostas melhoradas aos agentes antiresorventes. Num grupo de pacientes hipercolesterémicos que receberam terapia com estatina, os hiporespondedores à terapia com estatina foram hiper-respondedores à ezetimibe. Isto é consistente com a necessidade de tratar pacientes individuais com diferentes modalidades terapêuticas.23 De fato, as respostas individuais à ezetimibe variaram de uma redução de 6 a 60% no colesterol LDL; isto contrasta com a média de 20% relatada em estudos populacionais onde nenhuma análise de variação interindividual é feita.
Um entendimento do metabolismo do colesterol também pode ser útil para orientar o tratamento de pacientes com hipercolesteraemia familiar, além de pacientes “regulares”. Em pacientes heterozigotos para hipercolesteraemia familiar, o ácido mevalônico plasmático (um substituto para a síntese do colesterol)24 previu uma boa resposta à terapia com estatina e aqueles com uma boa resposta mostraram uma maior redução nas concentrações de ácido mevalônico plasmático no tratamento. Além disso, o genótipo E4, que tem sido associado com uma absorção relativamente maior de colesterol, foi mais comum em pacientes com más respostas do que em pacientes com boa resposta à terapia com estatina em pacientes heterozigotos com hipercolesteraemia familiar. A gravidade da mutação subjacente no receptor LDL não teve valor preditivo.25
A maior prevalência de síndrome metabólica e doença cardiovascular observada em asiáticos do Sul, afro-americanos e hispânicos destaca a necessidade de pesquisar o metabolismo do colesterol em diferentes grupos étnicos. Essa prevalência crescente de doenças cardiovasculares nessas populações está parcialmente relacionada à vida urbana e à adoção de estilos de vida e dietas ocidentais. Embora pouca avaliação formal do metabolismo do colesterol em diferentes grupos étnicos tenha sido feita recentemente, a extrapolação dos dados disponíveis em outros grupos étnicos sugere que, à medida que as populações propensas ao diabetes ganham peso e adquirem um fenótipo de síndrome metabólica, elas mudam o metabolismo do colesterol de um fenótipo “absorvente” para um fenótipo “sintetizador”. Vários ensaios com estatinas em atraso nestas populações, como a Investigação da Rosuvastatina em sujeitos sul-asiáticos (IRIS), irão fornecer informações valiosas sobre o metabolismo do colesterol nestas populações. Uma compreensão da mudança do metabolismo do colesterol também é importante quando damos conselhos dietéticos aos nossos pacientes. É agora reconhecido que reduzir o colesterol na dieta não é tão importante como reduzir a gordura saturada e a perda de peso.
Implicações e Conclusão
A importância de reconhecer que os factores genéticos e ambientais levam a diferenças no metabolismo do colesterol é de importância clínica para o tratamento da hiperlipidemia. Embora as estatinas continuem sendo o padrão ouro no tratamento da hipercolesterolemia por muitos anos, muitos pacientes de alto risco não conseguem atingir as metas LDL ou não toleram as estatinas. Como temos as opções terapêuticas para inibir a absorção do colesterol, bem como a síntese do colesterol, somos capazes de adaptar individualmente a terapia com LDL. As reduções do colesterol LDL de mais de 65% são possíveis ao combinar uma estatina e ezetimibe. Como o nosso objectivo é baixar os níveis de colesterol LDL, teremos de usar drogas combinadas com maior frequência. No entanto, o conhecimento do metabolismo do colesterol do paciente e, portanto, a maneira ideal de tratar um determinado paciente pode reduzir o custo do tratamento, minimizar os efeitos colaterais devido à prescrição desnecessária de medicamentos e, mais importante ainda, aumentar o número de pacientes de alto risco em seu alvo colesterol LDL de <1,8mmol/l (70mg/dl).