Desenho de Investigação e MÉTODOS
Patientes e procedimentos
Tínhamos como objectivo incluir 400 pacientes com diabetes tipo 2 entre 30 e 80 anos de idade que tinham recebido um diagnóstico de diabetes após os 25 anos de idade, Excluímos mulheres grávidas e mulheres tentando engravidar, pacientes com clearance de creatinina estimado em Cockroft-Gault- <50 ml/min (17) ou baixa colinesterase plasmática (valor de referência, ≥3.5 unidades/l) (18), e pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association classe III/IV) ou outras doenças médicas ou psiquiátricas graves.
Todos os pacientes deram consentimento livre e esclarecido por escrito. Os comitês de ética médica dos três hospitais participantes aprovaram o protocolo do estudo. O estudo foi e é conduzido de acordo com a Nota de Orientação sobre Boas Práticas Clínicas (CPMP/ICH/135/95) datada de 17 de julho de 1996 e de acordo com a Declaração de Helsinque (versão revisada de Hong Kong, 1989).
Desenho do estudo
O estudo HOME foi conduzido nos ambulatórios de três hospitais não acadêmicos (Hoogeveen, Meppel, e Coevorden). O desenho do estudo consistiu em três fases (Fig. 1). Na fase de préerandomização de 12 semanas, objetivamos otimizar o controle glicêmico através da monitorização intensiva da glicose e do ajuste da insulina (níveis de glicose plasmática alvo entre 4 e 7 mmol/l no estado de jejum e entre 4 e 10 mmol/l pós-prandial). Todos os sujeitos monitorizaram os seus níveis de glucose plasmática em casa a cada 2 semanas (ou seja, pouco antes e ∼90 min depois do pequeno-almoço, almoço e jantar e à hora de dormir) utilizando o mesmo dispositivo de monitorização (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Bélgica). Os pacientes relataram estes valores por telefone a uma enfermeira especializada em diabetes, que, se necessário, deu conselhos para ajustar a dose de insulina ou tentar outra mistura de insulina ou horário de injecção. Todos os doentes foram tratados com insulina quatro vezes por dia (Actrapid antes das três refeições e Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Holanda) ou duas vezes por dia (Misturas de Actrapid (10-50%) e Insulatard (90-50%) antes do pequeno-almoço e jantar: Preparativos Mixtard; Novo Nordisk). A titulação individual teve lugar de acordo com as boas práticas clínicas para atingir os níveis de glicose alvo e para prevenir a hipoglicemia. A enfermeira especializada em diabetes, e se necessário, deu conselhos para ajustar a dose de insulina ou tentar outra mistura de insulina (por exemplo, Mixtard 50/50 em vez de Mixtard 30/70) ou horário de injecção (por exemplo, quatro vezes em vez de duas vezes por dia). Os ajustes da dose de insulina aconteceram em “pequenos passos”, mudando a dose por ≤4 unidades por injeção. Se os valores alvo para o controle glicêmico fossem difíceis de alcançar, a enfermeira do estudo consultou o investigador principal para obter conselhos para otimizar a terapia insulínica. Este esquema intensivo de controle glicêmico e ajuste de insulina foi continuado durante todo o estudo. A segunda característica da fase de prerandomização foi a interrupção da medicação concomitante para hipertensão e dislipidemia se o médico do paciente aprovasse isto.
No início da fase de tratamento ativo de curto prazo de 16 semanas, todos os sujeitos foram designados aleatoriamente de forma duplo-cega para receber placebo ou metformina além da insulinoterapia. Todos os pacientes foram numerados por ordem de entrada no estudo e receberam medicamentos em estudo com o mesmo número. As caixas e comprimidos de metformina e placebo tinham uma aparência semelhante. Cada sujeito aumentou sucessivamente a dose de um para finalmente três comprimidos por dia, se tolerado. O primeiro comprimido foi tomado na hora de dormir, o segundo no café da manhã e o terceiro no jantar. A dose dos comprimidos de metformina foi de 850 mg, e a dose média real no grupo tratado com metformina foi de 2.163 mg durante o ensaio. No início e no final da fase de tratamento activo a curto prazo, foram colhidas amostras de sangue em jejum, foi realizado um exame físico e foi feito um historial médico completo. Durante as fases de prerandomização e tratamento ativo de curto prazo, os valores alvo para pressão arterial, relação albumina urinária/creatinina e concentração plasmática de colesterol LDL foram <180/110 mmHg, <100 mg/mmol, e <7,0 mmol/l, respectivamente, porque desejamos estudar os efeitos da metformina sobre estas variáveis na (quase) ausência de tratamento para redução da pressão arterial e do colesterol. As metas de pressão arterial e colesterol menos rígidas que foram consideradas aceitáveis de acordo com as diretrizes holandesas durante o desenvolvimento do protocolo do estudo e durante o primeiro ano do estudo (1996-1997) não seriam consideradas aceitáveis hoje (19,20).
A fase de 48 meses de tratamento ativo de longo prazo é uma continuação da fase de tratamento ativo de curto prazo. Entretanto, nesta fase, objetivamos um controle rigoroso da pressão arterial, da relação albumina urinária/criação de creatinina e dos níveis plasmáticos de colesterol LDL (valores alvo <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol em mulheres e <2,5 mg/mmol em homens e <2,6 mmol/l, respectivamente).
Os medicamentos especificados usados para o tratamento da hiperlipidemia foram a sinvastatina e o acipimox. Os medicamentos utilizados para o tratamento da hipertensão foram enalapril, caliumlosartan, hidroclorotiazida e lercanidipina. Ambos os grupos foram comparavelmente tratados com estes medicamentos de acordo com um “protocolo de adição” especificado para atingir os valores alvo. Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos de tratamento no uso dessas medicações concomitantes. Os resultados aqui apresentados referem-se exclusivamente às fases de prerandomização e tratamento ativo de curto prazo.
Exame físico
O mesmo investigador realizou todos os exames. Medimos a pressão arterial, peso, altura e circunferências da cintura e quadril e calculamos o IMC (kg/m2) e a relação cintura/quadril (sem dimensões). Os pacientes foram pesados usando roupa de baixo. A medição inicial da pressão arterial foi feita em ambos os braços após o paciente ter se sentado por pelo menos 10 minutos. As medições de seguimento foram feitas no lado onde foi observada a maior pressão sistólica. Foi utilizado um esfigmomanômetro de mercúrio (Speidel-Keller, miniatur 300) com várias algemas, dependendo do tamanho do braço do sujeito.
Estudo laboratorial
Os laboratórios dos três hospitais utilizaram métodos analíticos padrão com os mesmos valores de referência para todas as variáveis laboratoriais. Os níveis de glicose plasmática foram determinados usando um método automatizado de oxidase de glicose (Hitachi 917; Roche, Basel) em Hoogeveen e Meppel. O GHb (valor normal 4,0-6,0%) foi medido por cromatografia líquida de alto desempenho em Hoogeveen e por um método imunoturbidimétrico (Unimate; Roche) em Meppel. A comparação dos métodos segundo Passing e Bablok (21,22) não mostrou desvio significativo entre estes métodos. Além disso, utilizando um teste em bloco aleatório sobre os valores de GHb, não foi possível encontrar diferença significativa entre os laboratórios. As concentrações de lipídios e lipoproteínas em jejum foram avaliadas por métodos padrão. O colesterol LDL plasmático foi calculado com a fórmula de Friedewald se os triglicérides fossem <4,5 mmol/l (23). O Hospital Coevorden usou química seca para todas as medidas laboratoriais acima mencionadas (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Análise estatística
Uma análise de potência indicou que 390 pacientes precisavam ser randomizados para demonstrar uma diferença na incidência de eventos micro e macrovasculares de 8% entre os grupos após 4 anos de acompanhamento (teste unidirecional com um α de 0,05 e um β de 0,25; incidências cumulativas esperadas de eventos cardiovasculares 20 vs. 12% nos grupos placebo e metformina, respectivamente). Entretanto, nesta análise provisória, os pontos finais primários são o GHb e a dose diária de insulina. Os pontos finais secundários são IMC, peso corporal, colesterol plasmático, triglicérides plasmáticos e pressão arterial.
Os dados apresentados dizem respeito a todos os pacientes observados no início e no final da fase de tratamento ativo de curto prazo. Além disso, fizemos uma análise de intenção de tratamento na qual assumimos que as variáveis de resultado em pacientes que abandonaram o tratamento não mudaram entre a linha de base e o acompanhamento. Como o julgamento em casa está em andamento, os códigos de tratamento não foram revelados aos investigadores e estavam disponíveis apenas para o estatístico, que forneceu apenas dados agrupados com meios e DP aos investigadores. De acordo com o protocolo planejado, a significância dos efeitos da metformina, em relação ao placebo, nos pontos finais quantitativos (níveis de glicose plasmática, GHb, necessidade de insulina, peso, pressão arterial e lipídios plasmáticos) foi avaliada através da análise do valor final, ajustando-se para o valor basal através de uma ANCOVA (24). O teste χ2 foi utilizado para comparar o número de eventos hipoglicêmicos entre os dois grupos de tratamento. Os dados são expressos como média (DP) ou média (IC 95%). A mediana e o percentil 25 e 75 são dados para a dosagem de insulina. Todos os testes foram bifacetados e as diferenças com P < 0,05 foram consideradas estatisticamente significativas. Uma análise de regressão múltipla suplementar foi realizada com a idade como covariada e sua interação de primeira ordem com todas as variáveis de desfecho. Dupla entrada de dados e análises estatísticas foram realizadas com o pacote SAS 6.08 no sistema Windows.