Uma angina submetida a angiografia coronária para avaliar melhor a suspeita de doença coronária isquêmica, doença coronária normal ou não obstrutiva (DAC) é encontrada em 30% dos homens e 40% a 60% das mulheres e parece estar aumentando.1 Está ficando muito claro que tais pacientes não têm resultados benignos, como documentado em coortes prospectivas cada vez maiores.2-5 Também são importantes os dados acumulados indicando que os resultados relatados pelos pacientes e as implicações sociais rivalizam com aqueles observados com DAC obstrutiva.6,7

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Após várias centenas de anos de foco na estenose obstrutiva, numerosos relatos têm descrito avaliações fisiológicas coronarianas documentando que outros mecanismos além da DAC limitadora de fluxo estão presentes entre esses pacientes com sintomas ou sinais de isquemia. Alguns destes, como disfunção muscular lisa endotelial ou vascular e espasmo, estão associados a um risco aumentado de desfechos adversos. Entretanto, quase todos os relatos são dirigidos apenas a um ou outro mecanismo (na maioria das vezes disfunção muscular lisa endotelial ou vascular), e a informação sobre a possível coexistência de vários desses mecanismos coronarianos no mesmo paciente é muito limitada. Além disso, a freqüência de tais pacientes sem uma explicação coronariana para isquemia após múltiplos exames é desconhecida, novamente porque a maioria das publicações tem focado apenas 1 ou 2 mecanismos possíveis.

Multiple Mechanisms for Angina in the Absence of Obstructive CAD

Para este fim, o trabalho de Lee et al8 neste número de Circulação contribui com novas informações importantes ao testar múltiplos mecanismos diferentes em uma coorte prospectiva com sintomas sugerindo doença cardíaca isquêmica sem obstrução aparente limitadora de fluxo na angiografia. Sua avaliação invasiva abrangente incluiu a reserva de fluxo fracionado (FRF) para avaliar doença obstrutiva epicárdica que não era aparente ao angiograma, teste de função endotelial com acetilcolina, índice de resistência microvascular com adenosina e avaliação da ponte miocárdica por ultra-som intravascular (IVUS). A doença obstrutiva difusa oculta definida por uma FRF anormal foi o achado menos freqüente (≈5% dos casos), enquanto que disfunção endotelial, disfunção microvascular ou pontes miocárdicas foram detectadas em cerca de três quartos desses pacientes. É importante ressaltar que vários desses processos frequentemente foram operados em combinação como explicações baseadas em artérias coronárias para angina. Os autores concluem que, no momento da angiografia coronária, uma avaliação abrangente pode ser realizada de forma segura e muitas vezes fornecerá informações diagnósticas importantes que podem afetar o tratamento e os resultados.

Há alguns pontos que o clínico deve entender para melhor utilizar estas informações. A conclusão de que uma causa coronariana para angina pode ser identificada em cerca de três quartos desses pacientes é provavelmente uma subestimação. A definição escolhida para disfunção endotelial epicárdica foi muito restritiva. Considerando que endotélio coronariano normal libera óxido nítrico em resposta à baixa dose de acetilcolina resultando em vasodilatação, a definição escolhida para disfunção endotelial (>20% de redução no diâmetro) incluirá apenas pacientes com disfunção endotelial grave. Disfunção endotelial está freqüentemente presente em pacientes com fatores de risco cardiovascular. Uma definição menos restritiva como qualquer constrição detectável além do limiar do método de análise qualitativa ocorreu em 106 desses pacientes (≈76%) e teria resultado em muitos mais pacientes categorizados como tendo evidência de disfunção endotelial. Esta conclusão é também consistente com o achado dos autores de espessamento endotelial (por exemplo, placa) em todos os pacientes com IVUS da artéria descendente anterior esquerda. Os achados de IVUS caracterizam melhor a coorte ao identificar aqueles com anormalidades endoteliais nos quais a progressão pode ser prevenida pelo tratamento médico (por exemplo, estatinas). Além disso, a disfunção endotelial microvascular está entre as anomalias mais precoces detectadas em estudos experimentais e com pacientes; entretanto, isto não foi avaliado.

Enjoy Coronary Artery Spasm?

É intrigante que nenhum paciente tenha tido espasmo arterial coronário quando testado com 100 μg acetilcolina. O espasmo coronariano epicárdico está muito bem documentado para ocorrer em ≈5% dos casos de angina não selecionados sem (e com) DAC obstrutiva. Esta informação é criticamente importante porque o espasmo pode ser tratado eficazmente quando se sabe que está presente. Há um interesse recente considerável em espasmo coronariano microvascular, que também seria esperado que ocorresse com provocação de acetilcolina.9 No entanto, dados sobre angina e registros de ECG de 12 derivações não estavam disponíveis com acetilcolina, portanto faltam informações sobre a freqüência de espasmo microvascular.

O papel da aterosclerose coronária

Foi muito importante que estes investigadores fornecessem evidência IVUS de aterosclerose coronária em todos os pacientes testados, confirmando nossos achados do subestudo WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) IVUS.10 Esta informação poderia fornecer orientações para o manejo futuro (por exemplo, estatina para prevenir a progressão da aterosclerose). É importante também levantar a questão de se a aterosclerose ou suas condições de risco anteriores poderiam estar ligadas a esses outros mecanismos. Certamente, isto seria verdade para a disfunção endotelial e para a disfunção microvascular. Esta noção ampliaria nossos conceitos tradicionais de DAC aterosclerótica para incluir disfunção dos vasos coronarianos menores e microcirculação.

Para este fim, a discordância entre função coronariana epicárdica (por FRF) e função microvascular (por reserva de velocidade de fluxo coronariano) tem gerado interesse recente. Encontrar uma FRF normal, indicando ausência de estenose epicárdica obstrutiva, mas redução da RFC, indicando doença microvascular predominante, está associada a um prognóstico particularmente desfavorável.11 Em contraste, a função microvascular preservada (FRFC normal) na presença de estenose epicárdica limitadora de fluxo (FRF anormal) tem sido associada a um desfecho clínico de longo prazo comparável à FRF e FRFC concordantes.

Estas observações recentes apóiam um papel crítico na avaliação do fluxo coronariano na investigação da gravidade funcional da patologia coronariana. Elas enfatizam ainda a importância de identificar a patologia associada à discordância entre as medidas derivadas da pressão e do fluxo coronariano para proporcionar uma discriminação ideal entre patologias coronarianas com e sem implicações adversas no desfecho. Dito de outra forma, esses conceitos permanecerão obscuros para os operadores quando o foco for limitado à gravidade da estenose angiográfica e apenas a pressão coronariana (por exemplo, FFR) for avaliada. A disfunção coronariana microvascular está sendo cada vez mais reconhecida.12 Estima-se que a discordância entre a RFC e a FRF ocorre em ≈30% a 40% das estenoses coronarianas avaliadas11 e tem origem no envolvimento da microvasculatura coronariana (como refletido pela RFC anormal). É importante ressaltar que o risco de eventos cardíacos adversos maiores associados à discordância entre FRF e FRF parece ser atribuível principalmente aos casos em que a FRF é anormal. Esta informação enfatiza a necessidade de avaliação do fluxo coronariano, além da pressão, para estratificação de risco ideal em pacientes com DAC estável.

E quanto às pontes miocárdicas?

Este estudo é confundido por um grande número de pacientes (70) com pontes miocárdicas, mas quase dois terços destes pacientes apresentavam outras anormalidades coronarianas coexistentes. Não há dúvida de que uma ponte pode causar isquemia transitória em casos isolados. Entretanto, dada a prevalência muito alta de pontes observadas em angiogramas coronarianos não selecionados, o fracasso de várias séries em mostrar implicações adversas no seguimento a longo prazo e a falta de aceitação mais geral dos sinais aqui usados para definir pontes funcionalmente importantes, tal ênfase pode não ser apropriada. A menos que haja evidência de suporte (por exemplo, ponte proximal da artéria descendente anterior esquerda associada a um defeito de perfusão ântero-septal), a maioria não se preocuparia com pontes funcionalmente importantes. Talvez importante é o fato de as pontes terem sido ligadas a mecanismos mais estabelecidos para isquemia, como também documentado por esses dados (Figura 2A no artigo de Lee et al8), com 32 dos 70 pacientes da ponte também tendo disfunção endotelial grave.

Conceito de Mecanismos Múltiplos para Angina no Mesmo Paciente

entre os pacientes com uma anormalidade coronariana identificada, cerca da metade (58 de 107) tinha >1 anormalidade, suportando a noção de que mecanismos múltiplos são comuns, mesmo quando os testes são limitados a apenas 4 mecanismos possíveis. Como já discutimos, existem muitos mecanismos coronarianos e não coronarianos adicionais além da estenose coronariana epicárdica que têm o potencial de contribuir para angina e isquemia.13 Os possíveis mecanismos para isquemia incluem aqueles associados à macrovasculatura coronariana e microvasculatura: disfunção muscular lisa endotelial ou vascular, estados hipercoaguláveis, microembolismo, distúrbios inflamatórios (lúpus, poliarterite, etc.), dissecção, etc. Em relação à microcirculação, oclusão de micropartículas, inflamação e rarefação são importantes. Outro mecanismo é o aumento da capacidade de endurecimento dos vasos. Mecanismos adicionais são os distúrbios dos cardiomiócitos (transcelular, intracelular e mitocondrial) e da adventícia e outros (sistema nervoso central, células derivadas da medula óssea, etc.).

Relação entre Angina e Anormalidades Funcionais Coronarianas

A falta de informação que ligue as anomalias coronarianas detectadas aos sintomas ou isquemia do paciente também é digna de comentário. Embora a disfunção endotelial isoladamente possa não ser responsável pela angina em alguns destes casos, quando combinada com outra anomalia coronariana, a probabilidade de um efeito adicional aumentaria muito provavelmente. Nesse sentido, não foi possível a esses autores relacionar os achados dos testes coronarianos com os sintomas do paciente ou mesmo resultados de testes não-invasivos para isquemia. Em relação ao primeiro, todos os pacientes foram sedados durante a angiografia coronariana, não foram fornecidos ECG de 12 derivações e registros de sintomas durante o teste de acetilcolina, e apenas a artéria descendente anterior esquerda foi avaliada. Em relação à segunda, e em defesa destes autores, não é inesperada a não identificação de fortes associações com resultados de testes de estresse não-invasivos, pois estes testes foram desenhados para detectar grandes diferenças na perfusão regional ou no movimento da parede. Além disso, foram validados contra a identificação de estenose obstrutiva epicárdica significativa pelo angiograma. Nós14 e outros15,16 publicamos achados semelhantes. Verificamos que o uso da reserva de perfusão miocárdica por ressonância magnética cardíaca, quantificando a elevação da atividade do gadolínio no tempo, proporcionou resolução superior para permitir a avaliação da perfusão através da parede miocárdica, a qual foi significativamente correlacionada com a reserva de fluxo coronariano derivado da RFC medida de forma invasiva14. Esses achados também poderiam explicar a ausência de grandes alterações no movimento da parede do VE e a incapacidade de detectar grandes defeitos de perfusão por outros métodos, que foram otimizados para identificar doença obstrutiva epicárdica.

Mensagem para Intervencionistas

Os resultados “menos que muito bons” desses pacientes com angina e sem DAC obstrutiva, descritos recentemente por muitos grupos, devem ser reconhecidos para que um angiograma quase normal ou “normal” não impulsione a complacência diagnóstica e terapêutica. Importante, dado o prognóstico comprometido para esses pacientes, a busca por causa(s) de sintomas e sinais isquêmicos (mesmo elevação da troponina como no caso de infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento T) deve ser muito mais abrangente do que simplesmente um angiograma diagnóstico de 10 minutos realizado como parte dos cuidados habituais. Testes adicionais devem ser considerados para excluir alguns dos processos aqui observados (espasmo coronariano, placas angiograficamente não evidentes e estreitamento difuso, disfunção endotelial, disfunção microvascular, etc.). Na ausência de qualquer indicação de causa coronariana epicárdica de sintomas e sinais isquêmicos, uma avaliação adicional é necessária para identificar outras potenciais causas cardíacas ou não cardíacas para direcionar a terapia apropriada a curto e longo prazo.

Fontes de financiamento

Dr Pepine recebe financiamento dos National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood InstituteHL090957 WISECoronary Vascular Dysfunction and National Institutes of Health/National Center for Advancing Translational SciencesUL1 TR000064 Prêmio de Ciência Clínica e Translacional para a Universidade da Flórida.

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