Mechanism
O processo de cetogénese começa com moléculas de acyl CoA gordurosas. Estas moléculas surgem da lipólise dos ácidos gordos de cadeia longa através da lipase sensível a hormonas. Trigliceróis e aminoácidos também podem ser fontes de Acetyl CoA; contudo, estas fontes normalmente somam menos de 10% do total. A regulação da lipase sensível a hormônios (HSL) é feita através de feedback negativo de aumentos na concentração de insulina e glicose. O feedback positivo das catecolaminas glucagon e beta-adrenérgicas aumenta a atividade da HSL para fornecer mais moléculas acyl CoA gordurosas. A regulação da HSL ocorre via fosforilação pela Proteína Kinase A (PKA). O PKA é ativado pelo AMP cíclico (cAMP), que está diretamente a jusante do receptor de superfície celular afetado por hormônios. Os ácidos gordos passam através da membrana celular e circulam no sangue. Certos tecidos do corpo, como o músculo esquelético, miocárdio e fígado podem utilizar ácidos gordos como fonte de energia, o que contrasta com o facto do cérebro não poder utilizar ácidos gordos para energia e ter de utilizar corpos cetónicos como meio de transporte de energia das reservas de gordura.
Ácidos gordos no sangue são convertidos em corpos cetónicos quando a insulina está baixa, e a concentração de ácidos gordos é alta. O acyl CoA gordo é transportado para as mitocôndrias hepáticas através do sistema de transporte de carnitina. Este sistema envolve duas proteínas transmembranas para mover moléculas gordurosas de acilo CoA através da membrana mitocondrial. A primeira proteína é a carnitina palmitil transferase I (CPT I), esta proteína no lado citosólico da membrana mitocondrial transfere a CoA acilo gordo através da membrana externa. Durante este processo, uma molécula de carnitina é ligada à molécula de acilo CoA gordo para fazer uma acilcarnitina. A acilcarnitina é transportada através da matriz mitocondrial por uma proteína transportadora chamada carnitina/acylcarnitina translocase. Na membrana mitocondrial interna, a molécula de acilcarnitina é convertida de volta para CoA acilo e carnitina por CPT 2.
Síntese de cetona no fígado produz acetoacetato e beta-hidroxibutirato a partir de duas moléculas de CoA acetilo. Este processo começa nas mitocôndrias do fígado após o transporte da molécula gorda de acilo CoA para a membrana mitocondrial interna através do vaivém de carnitina. As moléculas de acilo CoA gorduroso sofrem uma beta-oxidação para se tornarem moléculas de acetilo CoA. As moléculas de Acetil CoA são convertidas em Malonil CoA pela Acetil CoA carboxilase ou Acetoacetílico CoA pela 3-ketotiolase. A Malonil CoA serve como feedback negativo para o fígado CPT-1. A Acetoacetil CoA é ainda convertida em 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA) por HMG CoA sintetase. A HMG CoA sintase é essencial para este processo, pois é a etapa limitadora da taxa para a síntese de corpos cetônicos. A regulação da HMG CoA sintetase é influenciada positivamente pelo glucagon e negativamente regulada pela insulina. HMG CoA é finalmente convertido em Acetoacetato por HMG CoA lyase. Neste ponto, o acetoacetato pode ser convertido em 3-B-hidroxibutirato (3HB) por 3HB desidrogenase. Acetoacetato e 3HB são ácidos orgânicos que se difundem livremente através das membranas celulares para o sangue e outros órgãos do corpo.
A chegada do componente às mitocôndrias de órgãos distantes, corpos cetônicos tornam-se utilizados para energia. O primeiro passo envolvido é uma enzima que converte o acetoacetato em acetoacetílico CoA. A enzima responsável por esta conversão é chamada succinil CoAoxoacid transferase (SCOT), e é a etapa limitadora da taxa de utilização de cetonas para energia. Altas concentrações de feedback de acetoacetato negativamente na SCOT para diminuir a conversão de cetonas. Finalmente, o acetoacetato de CoA é convertido em acetil CoA por metilacetoacetato de CoA thiolase.
Acetyl CoA pode ser transformado em citrato e convertido através do ciclo do ácido cítrico para produzir FADH2 e NADH, ou pode ser convertido em oxaloacetato e usado em gluconeogênese.