Gardell é conhecido pelos seus papéis cómicos e é influenciado por Jackie Gleason. Ele também listou Richard Pryor, George Carlin, John Candy, e John Belushi como suas influências. Embora Bonkerz tenha ajudado a lançar sua carreira de comediante, ele creditou o apoio de sua avó, dizendo “Ela me disse quando eu tinha 8 anos de idade que eu poderia ser um comediante”. Antes de Mike & Molly, Gardell revelou que ele considerava uma carreira na rádio depois de estar na estrada para o seu número de comédia começou a afectar o tempo da sua família. Ele atuou em vários longas-metragens, incluindo Bad Santa (com Billy Bob Thornton) You, Me, and Dupree (com Owen Wilson) e Avenging Angelo (com Sylvester Stallone e Anthony Quinn), além de aparecer inúmeras vezes em papéis recorrentes em várias séries de televisão dos EUA, incluindo Heist da NBC, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk, and The King of Queens. Gardell apareceu como ele próprio na série Comedy Central Make Me Laugh. Posteriormente, ele apareceu no programa de televisão Dennis Miller, transmitido pela rede americana de notícias financeiras CNBC (conduzindo entrevistas “man-on-the-street”). Notadamente, ele criou e encenou uma performance beneficente estilo SNL de uma peça chamada Winter Park Live, cujos lucros foram doados para Comic Relief.
Gardell continua a fazer aparições semanais na estação de rádio local da cidade natal, WDVE, aparecendo no The DVE Morning Show. Gardell também apareceu no Chelsea Lately, como um participante da mesa redonda. Gardell apareceu em um especial para Comedy Central Presents em 2007 que foi ao ar no dia 4 de abril de 2008. Gardell também tocou o apresentador do Pizza Talk, uma série de TV imaginária, em comerciais para a Round Table Pizza. Em 2006, o primeiro álbum de comédia de Gardell, Billy Gardell: Throwback, foi lançado.
De setembro de 2010 a maio de 2016, Gardell estrelou em Mike & Molly, ao lado de Melissa McCarthy. Em novembro de 2011, ele emprestou sua voz ao Papai Noel na Idade do Gelo: Um Natal Mamute. Seu intervalo especial stand-up Halftime foi lançado em 2011 e exibido na Comedy Central. Ele foi filmado em Pittsburgh e perfis da classe trabalhadora América. A partir de 2011, ele continua em turnê como comediante stand-up, além de atuar. Em um artigo de Orlando Sentinel de 2011, Gardell disse que não se importaria de fazer filmes novamente.
Em 2013, a comédia especial de Gardell Billy Gardell Apresenta Cães de Estrada estreou no Showtime. Em 2015, Gardell começou o jogo de loteria Monopoly Millionaires’ Club, apresentando os concorrentes que compraram ingressos para o jogo de loteria Monopoly Millionaires’ Club; este último começou em 19 de outubro de 2014.
Desde 2018, Gardell voltou a participar do sitcom da CBS Spinoff Young Sheldon como vizinho Herschel Sparks. Em outubro de 2018, ele foi lançado como Bob no piloto da CBS de Bob Hearts Abishola, ao lado de Folake Olowofoyeku. Em maio de 2019, a série foi encomendada, e estreou em setembro de 2019.