Pantoprazol Intravenoso (Protonix®)

Volume VI, Número 5 | Setembro/Outubro 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

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Introdução

Atualmente, o pantoprazol de sódio (Protonix®) é o único inibidor da bomba de protões (PPI) disponível nos Estados Unidos para uso intravenoso (IV). É indicado para o tratamento a curto prazo da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) associada à esofagite erosiva e à Síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) em pacientes incapazes de fazer terapia oral.1 O foco deste artigo será avaliar o uso de pantoprazol de infusão contínua fora do rótulo no tratamento de sangramentos gastrointestinais agudos (GI) secundários à úlcera péptica (PUD).

Sangrias GI agudas

O sangramento gastrointestinal superior agudo é diagnosticado em 50-150 por 100.000 indivíduos por ano, representando a emergência mais comum encontrada pelos gastroenterologistas.2 Esta condição se traduz em aproximadamente 300.000 internações por ano, com uma taxa de mortalidade anual de 6-10% e custos que ultrapassam US$ 2,5 bilhões.3,4 Além disso, até 50% de todos os casos podem ser atribuídos ao PUD.2,4,5

Fator de risco para hemorragia gastrointestinal

O uso de antiinflamatórios não-esteróides (AINE) é considerado a causa mais comum de PUD, geralmente responsável por uma maior incidência de úlceras gástricas versus duodenais. Como resultado, o risco de sangramento gastrointestinal aumenta posteriormente.6,7 A úlcera péptica desenvolve-se em 15-30% dos pacientes que tomam AINEs e está associada tanto ao uso agudo quanto crônico desses agentes, bem como à aspirina de baixa dose e à aspirina com revestimento entérico. O PUD relacionado com AINE é especialmente comum em idosos, secundário ao uso generalizado destes medicamentos e ao afinamento da mucosa gastrointestinal de idade. A infecção com Helicobacter pylori também é um fator de risco proeminente para o desenvolvimento do PUD, servindo como a causa mais comum de úlceras não induzidas por AINEs. Outros fatores de risco para o desenvolvimento de PUD incluem o uso de corticosteroides ou anticoagulantes orais (especialmente quando tomados concomitantemente com AINEs ou aspirina), consumo de álcool, fumo de cigarro e estresse psicológico.6 Fatores de risco específicos identificados para pacientes em uma unidade de terapia intensiva (UTI) incluem ventilação mecânica por > 48 horas, a presença de coagulopatias subjacentes e hipotensão.8

Prognóstico de Paciente

Embora aproximadamente 80% das úlceras pépticas se resolvam espontaneamente, existe o potencial para re-casamento. Como ilustrado na Tabela 1, o prognóstico do paciente tem sido associado com a aparência endoscópica da lesão subjacente. As úlceras tipo I (hemorragia ativa) estão associadas ao maior risco de rebrandescência; entretanto, o risco também é proeminente com as úlceras tipo II (sangramento recente).3-5,9,10 O tratamento endoscópico serve como pedra angular da terapia para pacientes com úlcera tipo I ou II, com hemostasia alcançada em > 90% dos casos. Entretanto, mesmo após tratamento endoscópico bem sucedido, 15-20% dos pacientes irão experimentar re-casamento dentro de 72 horas, necessitando assim de endoscopia repetida ou intervenção cirúrgica.3,9

Tábua 1: Sistema de Classificação de Forrest com Respectivo Prognóstico

Classificação de Forrest	Incidência de Sangramento	Requisito Cirúrgico	Incidência de Morte
Tipo I: Hemorragia Activa Ia: Sangria de Spurting Bleed Ib: Hemorragia por Exsudação	55-100%	35%	11%
Tipo II: Hemorragia Recente Ila: Vaso Visível Sem Sangramento (NBVV) Ilb: Coágulo Aderente	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Tipo III: Lesão sem hemorragia Ponta plana Base limpa	10%	6%	3%
	5%	>0.5%	2%

Um alto risco de rebleeding também tem sido associado com a presença de certos achados clínicos. Tais critérios incluem: idade > 65 anos, mau estado geral de saúde, doenças comórbidas, choque, baixo nível inicial de hemoglobina, necessidade de transfusões de sangue, melena e presença de sangue vermelho vivo por reto, aspiração nasogástrica ou vômito.11 A terapia de supressão ácida tem sido empregada na tentativa de reduzir a incidência de reabsorção e complicações associadas.

Optimização do controle do pH

Estudos in vitro têm demonstrado que a formação do coágulo, a lise do coágulo e a cicatrização da mucosa são processos dependentes do pH.9,12,13 À medida que a acidez do ambiente aumenta, a desagregação plaquetária e a lise do coágulo mediada pela pepsina tornam-se mais proeminentes. Entretanto, a elevação do pH gástrico para > 6 resulta na inibição irreversível da pepsina e, portanto, na estabilização potencial do coágulo. Esses achados servem como base teórica para o uso pós-endoscópico de terapia de supressão ácida.9

Até recentemente, os antagonistas dos receptores histamina-2 (H2RAs) serviram como única opção IV para o manejo médico de hemorragias gastrointestinais agudas. Entretanto, não foi demonstrado que esses agentes reduzam a incidência de redobramento, necessidade de transfusões de sangue e/ou intervenção cirúrgica.3 Embora os H2RAs intra-gástricos possam prontamente aumentar o pH intra-gástrico para > 4-6, tais elevações não costumam ser mantidas por períodos superiores a 24 horas. É possível que a tolerância ocorra secundária à capacidade do H2RAs de apenas bloquear os efeitos da histamina nas células parietais gástricas, permitindo assim a estimulação sem oposição da produção ácida pela gastrina e acetilcolina.12

A H2RAs não semelhantes, os PPIs afetam os três estimuladores conhecidos da produção ácida: gastrina, acetilcolina e histamina. Especificamente, estes agentes ligam-se irreversivelmente à enzima H+-K+ ATPase (bomba de prótons) localizada na superfície das células parietais gástricas, inibindo assim a secreção de íons H+ no lúmen gástrico. Novas bombas de prótons devem ser sintetizadas para que a produção ácida seja retomada, processo que pode levar até 48 horas.14

Numeros estudos têm demonstrado a capacidade dos PPIs intra-gástricos de elevar e manter rapidamente o pH intra-gástrico em níveis > 6 na ausência de tolerância.9,12,13,15-17 A maioria desses estudos tem se concentrado no uso de omeprazol intra-gástrico. O maior grau de supressão ácida contínua resultou da administração de um bolus IV de 80 mg de omeprazol seguido por uma infusão contínua (IC) de 8 mg/hr durante 72 horas.15-17 Dado o fato de que o omeprazol IV não está disponível nos Estados Unidos, um regime idêntico de pantoprazol IV é empregado sob a suposição de efeitos supressores de ácidos similares. Brunner e colegas avaliaram o grau de supressão de ácido associado a quatro regimes diferentes de dosagem de pantoprazol. Similar ao observado com omeprazol, um bolus de 80 mg de pantoprazol intravenoso seguido por um IC de 8 mg/h resultou no maior grau de supressão ácida, com pH > 4, 5, e 6 mantido por 99%, 94%, e 84% do dia, respectivamente.18,19

Rupressão ácida com PPIs versus H2RAs

Os efeitos supressores ácidos do IC omeprazol e H2RAs foram examinados em ensaios comparativos.15-17 Em um estudo conduzido por Labenz e colegas, a mediana da porcentagem de tempo de pH intra-gástrico foi > 6 foi significativamente maior para pacientes randomizados para omeprazol CI (80 mg bolus IV, seguido de 8 mg/hr por 24 horas) em comparação com a ranitidina (50 mg bolus IV, seguido de 0,25 mg/kg/hr por 24 horas) tão cedo quanto 13 horas após o início da terapia.15 Usando um regime de dosagem semelhante, Netzer e colegas avaliaram os efeitos supressores de ácido do omeprazol e da ranitidina CI durante um período de 72 horas. Em geral, elevações mais sustentadas do pH intra-gástrico > 6 foram observadas em pacientes randomizados para omeprazol, especialmente após as primeiras 24 horas de terapia.17 Os resultados desses estudos revelam que o omeprazol CI é capaz de elevar mais rapidamente, bem como manter o pH intragástrico > 6 em comparação ao H2RAs.

IV PPIs para hemorragias GI agudas

Devido ao seu potencial teórico, numerosos estudos têm sido conduzidos a fim de avaliar a capacidade dos PPIs de reduzir a incidência de morbidade e mortalidade em pacientes diagnosticados com uma hemorragia péptica aguda relacionada à úlcera. A forma como esses agentes são utilizados na prática atual pode ser atribuída aos achados de Lin e Lau16,20. O objetivo principal desses dois estudos foi examinar a incidência de redobramento associado ao uso de PPIs de IC após hemostasia endoscópica em pacientes diagnosticados com úlcera tipo I ou II. Uma visão geral de cada estudo é fornecida na Tabela 2.

Lin e colegas inscritos de pacientes com úlcera hemorrágica ativa (surto ou gotejamento) ou VNV diagnosticada por avaliação endoscópica dentro de 12 horas após a admissão hospitalar. Foi necessária uma hemostasia bem sucedida através do uso de termocoagulação da sonda de aquecimento, utilizada na sala de emergência, ou eletrocoagulação de várias sondas, utilizada após a admissão. A incidência de re-condicionamento observada pelos dias de estudo 3 e 14, serviu como desfecho primário de análise. Não houve diferenças estatisticamente significativas nas características basais entre os dois grupos de tratamento; entretanto, mais pacientes com hemorragia ativa subjacente foram randomizados para cimetidina. A maioria dos pacientes inscritos eram idosos do sexo masculino com úlcera gástrica ou duodenal subjacente (mediana de idade de 65 e 66,5 anos para os grupos de tratamento com omeprazol e cimetidina, respectivamente). Como ilustrado na Tabela 2, os pacientes tratados com omeprazol apresentaram uma incidência estatisticamente menor de redobramento em ambos os dias de estudo 3 e 14 (0% versus 16%, respectivamente; p=0,003 e 4% versus 24%, respectivamente; p=0,004). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre pacientes tratados com omeprazol e cimetidina no volume de sangue transfundido após 14 dias de terapia (variação de 0-2500 ml versus 0-5000 ml, respectivamente; p=0,05), no tempo de internação hospitalar (mediana de 7 versus 6 dias, respectivamente; p>0,5), ou na incidência de mortalidade por todas as causas (0 versus 2, respectivamente; p>0,5). Não foi necessária intervenção cirúrgica para re-condicionamento em nenhum dos grupos de tratamento. Com base na redução da incidência de redobramento observada nos pacientes tratados com omeprazol, os autores concluíram que um bolus IV de 40 mg de omeprazol seguido por um IC de 6,7 mg/h deve ser administrado rotineiramente após terapia endoscópica em pacientes que apresentam uma úlcera péptica hemorrágica ativa ou um VNV.16

Lau e colegas incluíram pacientes que tinham > 16 anos de idade e tinham recebido terapia endoscópica com sucesso dentro de 24 horas após a admissão hospitalar por uma úlcera péptica com hemorragia ativa (esporão ou gotejamento) ou NBVVV com ou sem a presença de um coágulo aderente. Epinefrina (1:10.000) em combinação com termocoagulação da sonda de aquecimento foi empregada para a terapia endoscópica. O ponto final primário do estudo foi a incidência de redobramento dentro de 30 dias após a terapia endoscópica. Semelhante ao estudo realizado por Lin e colegas, a maioria dos pacientes inscritos eram idosos do sexo masculino (idade média de 64 e 67 anos para os grupos de tratamento com omeprazol e placebo, respectivamente), com uma úlcera gástrica ou duodenal subjacente. As características de base foram semelhantes entre os dois grupos. Uma menor incidência estatisticamente significativa de redobramento foi observada no grupo de tratamento com omeprazol por dia de estudo 3 (4,2% versus 20%, respectivamente; p<0,001), dia de estudo 7 (5,8% versus 21,7%, respectivamente; p<0,001), e dia de estudo 30 (6,7% versus 22,5%, respectivamente; p<0,001). A significância estatística no seguimento de 30 dias foi mantida quando os pacientes de cada grupo de estudo foram estratificados com base na presença de uma úlcera com sangramento ativo (4,7% versus 17,2%, respectivamente; p=0,04) ou um VNV (8,9% versus 27%, respectivamente; p=0,02). Após terapia endoscópica, os pacientes tratados com omeprazol também necessitaram de menos unidades de sangue do que os pacientes que receberam placebo (média de 1,7 versus 2,4 unidades, respectivamente; p=0,03). Quanto ao tempo de internação, um maior número de pacientes tratados com omeprazol teve alta em < 5 dias (46,7% versus 31,7%, respectivamente; p=0,02). Menor tempo de internação foi observado em pacientes tratados com omeprazol internados por sangramento de úlcera péptica (mediana de 4 versus 5 dias, respectivamente; p=0,006); entretanto, nenhuma diferença foi observada naqueles que desenvolveram sangramento durante sua internação hospitalar. Além disso, não houve diferenças estatisticamente significativas na incidência de intervenção cirúrgica ou mortalidade por todas as causas. A intervenção cirúrgica foi empregada em três pacientes do grupo omeprazol e nove pacientes do grupo placebo (p=0,14) secundários a redobramentos profusos (2 e 4 pacientes, respectivamente) ou uma segunda incidência de redobramentos (1 e 4 pacientes, respectivamente). Um paciente do grupo placebo foi submetido a cirurgia para peritonite induzida por sonda de aquecimento. A incidência de mortalidade por todas as causas, por dia de estudo 30, observada entre os pacientes tratados com omeprazol e placebo foi de 4,2% e 10%, respectivamente (p=0,13). A hemorragia recorrente foi a causa de morte em dois pacientes tratados com placebo. A endoscopia de acompanhamento revelou taxas semelhantes de cicatrização da úlcera no grupo tratado e placebo (84,7% e 92,8%, respectivamente; p=0,14). Com base nesses resultados, os autores concluíram que o omeprazol CI de alta dose tem a capacidade de reduzir a incidência de reabsorção enquanto minimiza o tempo de internação hospitalar, unidades de sangue transfundidas e necessidade de tratamento endoscópico em pacientes que apresentam úlcera hemorrágica ou VNV quando precedidos por terapia endoscópica bem sucedida.20

Em ambos os ensaios, o omeprazol CI resultou em uma incidência estatisticamente significante menor de reabsorção em comparação com a terapia de H2RA ou placebo. Além disso, este achado foi evidente não só nas 72 horas críticas após o diagnóstico, mas também persistiu por até 1 mês quando os pacientes receberam terapia de manutenção oral com PPI após a infusão. No entanto, a capacidade de extrapolar os resultados destes estudos para o manejo de pacientes que apresentam um sangramento gastrointestinal agudo nos Estados Unidos pode ser debatida. O omeprazol intravenoso não está disponível nos Estados Unidos, o que requer um para assumir resultados semelhantes com o uso do pantoprazol intravenoso. Além disso, esses estudos foram conduzidos em uma população predominantemente asiática. Foi postulado que indivíduos asiáticos possuem uma massa celular parietal menor em comparação com a dos americanos, confundindo potencialmente o uso de um regime de dosagem similar entre essas duas populações.4,20 No entanto, até que os resultados dos estudos que avaliaram o pantoprazol intravenoso no tratamento de hemorragias agudas de úlcera péptica estejam disponíveis, os estudos de Lin e Lau servem como as únicas fontes para orientar a terapia atual.

alguns dos estudos anteriores que avaliaram PPIs intravenosos para o tratamento de hemorragias GI agudas não demonstraram uma redução significativa na incidência de redobramento quando comparados com placebo ou H2RAs. Entretanto, muitos desses estudos empregaram a dosagem intermitente de bolus em contraste com a dosagem de IC.4 A dosagem intermitente de bolus pode dar origem a uma inibição incompleta das reservas da bomba de células parietais, levando assim à supressão de ácido subótima.17 Além disso, a maneira pela qual o tratamento endoscópico foi empregado em estudos anteriores também deve ser avaliada como uma possível limitação. Por exemplo, no estudo realizado por Hasselgan e colegas, apenas pacientes com uma hemorragia ativa receberam tratamento endoscópico. Assim, a hemostasia precoce não foi alcançada em outros pacientes de alto risco, como aqueles com hemorragia ativa ou NBVV.21

Administração e Custo

A concentração padrão de pantoprazol intravenoso é de 80 mg/100 mL (0,8 mg/ml), com uma expiração de 12 horas. O pantoprazol IV de 80 mg deve ser administrado durante pelo menos 15 minutos. É necessário o uso de um filtro em linha fornecido com o produto, e o pantoprazol intravenoso não deve ser administrado simultaneamente através da mesma linha que outras soluções intravenosas. O custo do pantoprazol intravenoso está na Tabela 3.

Tabela 3: Preço médio por grosso (PTA) do pantoprazol IV22

Medicação	Custo	Custo para CI x 72 horas
Pantoprazol IV (Protonix®) Bolo: 80 mg CI: 8 mg/hr	$55.00 $132,00/dia	N/A $396,00

Conclusão

As hemorragias gastrointestinais agudas secundárias ao PUD continuam a ser uma questão de destaque. Evidências atuais apoiam o uso de um bolus IV de 80 mg de pantoprazol seguido por um IC de 8 mg/hr por um total de 72 horas para minimizar a incidência de redobramento após tratamento endoscópico bem sucedido em pacientes de alto risco com uma úlcera tipo I ou II. No entanto, a necessidade de intervenção cirúrgica e mortalidade geral é geralmente inalterada. Uma vez que o paciente esteja tolerando outros medicamentos pela boca, o paciente deve ser trocado para a terapia de PPI oral. Atualmente, uma formulação EV de lansoprazol (Prevacid®) está sendo revisada para aprovação pelo FDA.

CCF Fórmula

O uso de pantoprazol EV no CCF é restrito aos médicos do Departamento de Gastroenterologia para o tratamento de uma hemorragia gastrointestinal aguda secundária ao PUD ou uma condição hipersecretora, como o ZES. De acordo com as Diretrizes do CCF Adult IV, o pantoprazol de IC só deve ser iniciado dentro de uma UTI designada e continuado por no máximo 72 horas.23 Entretanto, se o paciente for transferido para uma área fora da UTI antes das 72 horas de infusão estarem concluídas, a infusão pode ser continuada em todas as unidades de enfermagem. Finalmente, uma avaliação do uso de medicamentos está sendo conduzida atualmente para coletar dados sobre como o pantoprazol intravenoso está sendo usado no CCF e se as restrições da fórmula atual estão sendo seguidas.

O autor do artigo e o Centro de Informação sobre Medicamentos do Departamento de Farmácia do CCF gostariam de agradecer a Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS, por sua contribuição e revisão do artigo.

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