Abstract

O objectivo deste estudo foi investigar se as pacientes com síndrome dos ovários policísticos (PCOS) anteriormente oligo- ou amenorreica ganham ciclos menstruais regulares quando envelhecem. Mulheres registradas como tendo PCOS, com base na combinação de oligo- ou amenorréia e um aumento da concentração de LH, foram convidadas por carta a participar de um questionário por telefone. Neste questionário pedimos o padrão de ciclos menstruais prevalecentes, que pontuamos em ciclos regulares (persistentemente menores que 6 semanas) ou ciclos irregulares (maiores que 6 semanas). Entrevistamos 346 pacientes com 30 anos ou mais, e excluímos 141 da análise principalmente por causa do uso de contraceptivos orais. Os restantes 205 pacientes apresentaram uma tendência linear altamente significativa (P < 0,001) para um ciclo menstrual mais curto com aumento da idade. A análise de regressão logística para índice de massa corporal, perda de peso, hirsutismo, tratamento prévio com citrato de clomifeno ou gonadotrofinas, gravidez anterior, origem étnica e tabagismo não mostrou influência sobre o efeito da idade na regularidade do ciclo menstrual. Concluímos que o desenvolvimento de um novo equilíbrio no ovário policístico, causado unicamente pela perda folicular através do processo de envelhecimento dos ovários, pode explicar a ocorrência de ciclos regulares em pacientes mais velhas com PCOS.

Introdução

A combinação de amenorréia e ovários císticos aumentados bilateralmente foi descrita pela primeira vez em 1935 (Stein e Leventhal, 1935). Uma ressecção em cunha dos ovários numa série de sete pacientes mostrou em cada cunha quistos foliculares de 20-100 mm de 1-15 mm. Quando cortes transversais de ovários policísticos de espessura total foram examinados histologicamente e comparados aos controles, verificou-se que os ovários policísticos tinham o dobro do número de folículos anormais, uma túnica espessada e um estroma aumentado (Hughesdon, 1982). A existência de uma coorte folicular aumentada em pacientes com síndrome do ovário policístico (PCOS) foi confirmada em um tratamento de fertilização in-vitro (FIV) (Van der Meer et al., 1998). Os pacientes com PCOS desenvolveram um número significativamente maior de folículos estimulados do que os pacientes com controle ciclístico regular.

O tratamento de ovários policísticos aumentados por ressecção em cunha pode levar a ciclos menstruais regulares em pacientes com PCOS (Stein e Leventhal, 1935; Goldzieher et al., 1962; Buttram e Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren et al., 1992a). Estas observações nos levaram a postular que a coorte folicular antral aumentada é um fator etiológico na PCOS e que uma diminuição no tamanho da coorte leva à restauração do equilíbrio funcional para ciclos ovulatórios regulares no ovário PCO.

O envelhecimento ovariano é conhecido por ser um processo de perda folicular ovariana iniciado mesmo antes do nascimento. Faddy et al. (1992) construíram um modelo matemático de desaparecimento folicular com a idade, com base em dados de diferentes estudos sobre números foliculares em ovários de mulheres de diferentes idades (Faddy et al., 1992). Parece haver uma perda gradual dos folículos ao longo dos anos e a partir de ~37 anos há um declínio acelerado dos folículos restantes. Outra prova de uma redução da coorte folicular em mulheres idosas foi documentada por Friedrich et al. (1975). Ele perfurou todos os folículos terciários visíveis de 2-20 mm durante uma operação ginecológica em 65 mulheres e encontrou uma média de seis oócitos em mulheres com idade até 40 anos, ao contrário de apenas três oócitos em mulheres mais velhas (41-53 anos) (Friedrich et al, 1975).

O objetivo do nosso estudo foi investigar se uma redução da coorte folicular antral devido ao envelhecimento, como descrito pelo modelo de desaparecimento folicular, também leva a ciclos menstruais regulares em pacientes com PCOS.

Materiais e métodos

Este estudo é parte de um estudo de acompanhamento maior de uma coorte de pacientes idosas com PCOS chamado de estudo APOS. Foi realizado sob as diretrizes da Declaração de Helsinki de 1975 (versão revisada em 1983) e aprovado pelo comitê de ética da pesquisa envolvendo seres humanos do Hospital Universitário Livre.

Patientes e desenho do estudo

Retrospectivamente, rastreamos todos os pacientes registrados como tendo PCOS no ambulatório da Divisão de Endocrinologia Reprodutiva e Fertilidade do Hospital Universitário Livre de Amsterdã, rastreando seus prontuários médicos para a combinação de oligo- ou amenorréia e um aumento da concentração de hormônio luteinizante (LH) na presença de uma concentração normal de hormônio estimulador do folículo (FSH).

Recuperamos os endereços actuais dos pacientes através de uma lista telefónica informatizada ou através da consulta dos registos das conservatórias municipais. Convidamos os pacientes a participar do nosso estudo por carta na qual não mencionamos a hipótese: ganhar menstruação regular com a idade. Quando o paciente consentiu, um dos autores (T.J.M.K.) realizou uma entrevista estruturada por telefone. Se não foi obtida resposta à primeira carta, foi enviada uma segunda correspondência.

Dados dos prontuários

Passamos os prontuários para os seguintes itens: datas da primeira e última consulta, oligo- ou amenorréia e uma concentração elevada de LH, hirsutismo, acne, índice de massa corporal (IMC), concentrações de FSH, prolactina, androstenediona, testosterona e estradiol, tratamento com citrato de clomifeno ou gonadotrofinas para indução da ovulação.

Dados do questionário

Dividimos o questionário em várias categorias de questões como mostrado na Tabela I.

No que diz respeito às hipóteses investigadas neste relatório, colocamos maior ênfase no padrão do ciclo menstrual. Pedimos à paciente para descrever seu padrão de ciclo prevalecente e categorizamos o padrão como uma pontuação de 1 a 10, como mostrado na Tabela II.

Outras vezes, perguntamos à paciente se ela mesma achava que seu ciclo menstrual havia mudado ao longo dos anos. Se sim, ela teve que escolher entre um ciclo mais curto ou mais longo e se algum dos seguintes eventos levou a essa mudança: parto, perda de peso ou estresse.

Avaliações

Os ensaios comerciais usados para determinar LH e FSH mudaram em 1988 de radioimunoensaio policlonal (Amerlex, Amersham, UK) para radioimunoensaio monoclonal (MAIA, Serono). Nosso laboratório endocrinológico testou os diferentes ensaios em pacientes com PCOS e, por meio de linhas de regressão linear, encontrou novos limiares para concentrações elevadas de LH e FSH. O limite superior de normal para LH mudou de 12 IU/l para 6,5 IU/l, e para FSH de 12 IU/l para 10 IU/l. Posteriormente, os ensaios de MAIA foram substituídos pelos ensaios imunométricos Amersham para LH e FSH que, entretanto, não levaram a limiares diferentes.

Análise de dados

Perguntamos e avaliamos todos os pacientes com 30 anos ou mais e analisamos o padrão do ciclo menstrual real no momento da entrevista para cada paciente. As notas de resposta foram categorizadas de acordo com a idade da paciente na data da entrevista em um dos seguintes grupos: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 e 51-55 anos. Para análise, dividimos os casos com escores de resposta de 1 a 5 em um grupo regular (escore 1) e em um grupo irregular (escore 2-5). A regularidade do ciclo foi relacionada às faixas etárias por meio de um teste χ2 para uma tendência linear. Para testar se a relação entre idade e regularidade do ciclo poderia ser confundida por uma das seguintes variáveis: IMC, perda de peso, hirsutismo, origem étnica, tabagismo, tratamento prévio com citrato de clomifeno ou gonadotrofinas, gravidez anterior e a interação destas variáveis com a idade, realizamos uma análise de regressão logística em etapas progressivas. Para todos os testes o nível de significância foi 0,05.

Resultados

Resposta

Recuperamos 556 pacientes com PCOS dos prontuários médicos. Para 50 pacientes não foi possível rastrear o endereço atual. Um convite para participar e um termo de consentimento foram enviados a 506 pacientes. Cento e dois (20%) pacientes não responderam. Dos 404 (80%) que responderam, 369 (73%) concordaram em participar e 35 (7%) recusaram. Desses 369, 21 não puderam ser alcançados por telefone ou pareciam não se enquadrar nos critérios diagnósticos da PCOS, e dois pacientes tinham menos de 30 anos de idade. Finalmente, entrevistamos 346 pacientes com PCOS de 30 anos ou mais.

Patientes

A primeira visita foi de 12 anos (média) antes da entrevista (variação: 1,7-31,6). A idade média dos pacientes era de 26,7 anos (variação: 14,9-41,3) naquela época. Quando entrevistado a média de idade foi de 38,7 anos (variação: 30,3-55,7). Nenhum dos pacientes foi ressecado em cunha no passado.

Padrão do ciclo menstrual

Dos 346 pacientes, 121 (35%) usaram contraceptivos orais (OC), 10 (3%) usaram hormônios para o tratamento da infertilidade, sete (2%) tiveram histerectomia no passado, um tinha atingido a menopausa e dois não tinham ciclo porque estavam amamentando. Excluímos estas mulheres (141) da análise. Dos 205 pacientes restantes, 123 (60%) tinham um ciclo menstrual inferior a 6 semanas (pontuação 1) e 82 pacientes tinham uma pontuação que variava entre 2 e 5. A análise mostrou uma forte correlação inversa entre idade e duração do ciclo (P < 0,001). A proporção de mulheres com ciclos menstruais regulares aumentou nos vários grupos etários, de 40,6% no grupo de 30-35 anos para 100% no grupo mais velho de 51-55 anos de idade (Figura 1).

A média do IMC no grupo regularmente menstruado (24,2) foi significativamente menor que a média do grupo irregular (27,9) (teste Mann-Whitney; P < 0,001). Entretanto, a análise de regressão logística não mostrou interação do IMC com o efeito da idade sobre a regularidade do ciclo, indicando que a relação entre idade e regularidade do ciclo não foi influenciada pelo IMC. Comparando o IMC real com o IMC histórico, a perda de peso ao longo dos anos pôde ser calculada para 191 pacientes. Dividimos os pacientes em dois grupos: o grupo de peso constante ou de ganho de peso, grupo A (n = 132) e o grupo de perda de peso, grupo B (n = 59). No grupo A 58% (77/132) tiveram ciclos regulares comparados com 61% (36/59) no grupo B, o que não foi significativamente diferente (χ2: P = 0,73). Para esta análise construímos um grupo etário acima de 41 anos de idade (devido ao pequeno número de pacientes nos três grupos etários mais velhos) para ganhar mais poder estatístico. Os testes χ2 para uma tendência linear de ciclos menstruais mais curtos com aumento da idade foram semelhantes em ambos os grupos do IMC, como mostrado na Figura 2. Em uma análise de regressão logística, a perda de peso não influenciou o efeito da idade na regularidade do ciclo.

No grupo total de 205 pacientes, o hirsutismo foi mais frequente no grupo irregular (62,2%) do que no grupo regularmente menstruado (48.8%), mas não estatisticamente diferente (P = 0,06).

Tratamento prévio com citrato de clomifeno ou com gonadotrofinas para indução da ovulação não diferiu entre o grupo regularmente menstruado e o irregular (citrato de clomifeno: P = 0,45, gonadotrofinas: P = 0,84). A gravidez (incluindo abortos espontâneos e gravidezes ectópicas) ocorreu em 87,8% do grupo regularmente menstruado e em 84,1% do grupo irregularmente menstruado (P = 0,46). A origem étnica ou os hábitos tabágicos (tabagismo real ou em anos de fumo) não mostraram diferenças entre os grupos. Ao realizar análise de regressão logística para hirsutismo, tratamento prévio com citrato de clomifeno, tratamento prévio com gonadotrofinas, gravidez prévia, origem étnica, tabagismo ou as interações destas variáveis com a idade, nenhuma das variáveis influenciou o efeito da idade sobre a regularidade do ciclo menstrual. Em uma regressão logística com todas as variáveis, a idade foi a primeira e mais significativa variável, após a qual apenas o IMC teve algum significado.

Mudança no padrão do ciclo menstrual de acordo com a paciente

Das 205 pacientes, 144 responderam que o padrão do ciclo menstrual mudou, 137 (95%) acharam que foi mais curto e sete (5%) mais longo. Os demais pacientes (n = 19) não foram capazes de determinar qualquer mudança. Cinqüenta pacientes mencionaram que o padrão mudou após um parto, duas após perda de peso, duas mencionaram estresse e 90 pacientes não reconheceram nenhum evento após o qual o padrão do ciclo mudou.

Discussão

Os resultados de nosso estudo mostram que mulheres com PCOS ganham ciclos menstruais regulares quando envelhecem. Este efeito evidente do envelhecimento sobre a duração do ciclo permanece significativo após a correção de possíveis confundidores como o IMC, perda de peso ou hirsutismo. Sabe-se que a perda de peso pode levar a ciclos menstruais regulares e gravidezes espontâneas por um ambiente ovariano mais favorável ao crescimento folicular através de uma menor concentração de insulina e fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-I (Franks, 1989; Pasquali et al., 1989; Kiddy et al., 1990, 1992). No entanto, em nosso estudo, os perdedores de peso mostraram a mesma tendência de ganhar ciclos regulares que os ganhadores de peso. O efeito do envelhecimento parece ser superior a qualquer efeito do IMC ou perda de peso.

Estudos transversais relataram a eficácia da ressecção em cunha no ganho de ciclos regulares em pacientes com PCOS. Em uma revisão mundial de 1079 pacientes com PCOS ressecados em cunha, uma ampla gama de normalização para ciclos regulares foi relatada em 6-95%, e gestações em 13-89% (Goldzieher, 1981) (estudo original: Goldzieher e Green, 1962). Em outro estudo (Buttram e Vaquero, 1975), 93,7% de 173 pacientes com cunha ressecada apresentaram melhora da ciclicidade menstrual (31,8% temporária). Uma explicação para este efeito da ressecção em cunha no ciclo menstrual poderia ser que uma redução aguda da coorte folicular leva a um novo equilíbrio no ovário policístico entre FSH e inibina B. A combinação de oligo- ou amenorréia e a coorte folicular antral aumentada em PCOS pode ser causada pela produção de inibina B por folículos anormais. Groome et al. (1996) encontraram um aumento na fase folicular inicial da inibina B em paralelo com a FSH, mas com um valor de pico 4 dias após o pico da FSH. Eles sugeriram que a inibina B poderia ser produzida pelos pequenos folículos antrais assim como pelo folículo dominante selecionado (Groome et al., 1996). A produção de inibina B pelos pequenos folículos antrais é suportada pela observação da produção de mRNA da subunidade β-B de inibina nesses folículos (Roberts et al., 1993). Como relatado anteriormente (Anderson et al., 1998; Lockwood et al., 1998), a inibina basal B é elevada em pacientes com PCOS. Essa elevada inibição B, produzida pela coorte do folículo antral aumentado, explica o FSH relativamente baixo em mulheres com PCOS e a estagnação do processo de seleção do folículo dominante, levando ao crescimento do folículo preso e conseqüentes distúrbios do ciclo. A redução do número de folículos anormais, tal como feita pela ressecção em cunha, levaria a uma menor concentração de inibição basal B e consequentemente a um aumento relativo da FSH, induzindo o crescimento folicular e ovulações espontâneas. Apoiam esta explicação os achados de Lockwood et al. (1998) que trataram quatro mulheres com PCOS com uma diatermia laparoscópica e encontraram uma normalização da concentração de inibina B no pós-operatório (Lockwood et al., 1998).

Dahlgren et al. (1992a) mencionaram pela primeira vez a ocorrência de ciclos menstruais regulares em pacientes mais velhas com PCOS. Em um estudo de acompanhamento a longo prazo, ela examinou 33 pacientes de 44-59 anos de idade, ressecados em cunha 20-30 anos antes. Quando no pré-operatório 81% e no pós-operatório 61% desses pacientes eram oligomenorréicos, restavam apenas 28% para ter uma oligomenorréia na última década (Dahlgren et al., 1992). Este relatório aponta na direção da influência da idade na normalização dos ciclos menstruais em pacientes com PCOS. Nosso estudo confirma isso em pacientes com PCOS que não foram previamente ressecados por cunha. Sugerimos que este fenômeno esteja relacionado ao declínio da coorte folicular devido ao envelhecimento (Faddy et al., 1992). Também o envelhecimento ovariano leva a um novo equilíbrio entre a inibina B e FSH na fase folicular inicial. Isto pode ser concluído a partir de publicações recentes (Klein et al., 1996; Reame et al., 1998; Welt et al., 1999) que compararam as concentrações de inibição A e B da FSH na fase folicular precoce de mulheres ovulatórias mais velhas com as de mulheres ovulatórias mais jovens. Nos três estudos, a concentração média de inibina B foi significativamente menor nas mulheres mais velhas. O estudo longitudinal de Welt et al. (1999) mostrou que a diminuição da inibina B precede a da inibina A e parece ser o primeiro marcador do declínio da coorte folicular (Welt et al., 1999).

Outras vezes, os dados de nosso estudo sugerem que o tratamento com contraceptivos orais em mulheres idosas com PCOS nem sempre é necessário, o que é de importância clínica em relação ao aumento do risco de doença cardiovascular e diabetes em mulheres com PCOS (Mattson et al, 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996).

Em conclusão, nosso estudo mostra que mulheres com PCOS ganham ciclos menstruais regulares quando envelhecem. Sugerimos que o desenvolvimento de um novo equilíbrio entre inibição B e FSH no ovário policístico, causado unicamente pela perda folicular através do processo de envelhecimento dos ovários, pode explicar a ocorrência destes ciclos regulares. Medidas da inibina B e FSH em mulheres idosas com PCOS precisam ser feitas para confirmar isto. Finalmente, nossos achados suportam a hipótese de que a coorte do folículo antral aumentado é um fator principal na etiologia da PCOS.

240>

240>

240>

240>

240

240>