Antifungal Drugs

Antifungal drugs for systemic fungal infections have evolved significantly over the past 25 years. O deoxicolato de anfotericina B foi inicialmente desenvolvido no início da década de 1950 e faz parte da classe dos polene.1 Durante muitas décadas, este foi o principal antifúngico usado para infecções fúngicas invasivas. Esta classe de antifúngicos liga-se ao ergosterol na membrana da célula fúngica, o que resulta na morte celular. A anfotericina B tem atividade contra uma ampla gama de patógenos fúngicos e ainda é considerada o tratamento de escolha para vários patógenos e cenários clínicos em crianças. É mal absorvida pelo tracto gastrointestinal e é solubilizada com deoxicolato de sódio para administração intravenosa (IV). A anfotericina B tem toxicidade renal dose-dependente e hipocalemia. Em meados da década de 1990, várias formulações lipídicas foram liberadas, incluindo o complexo lipídico anfotericina B (ABLC; Abelcet) e uma pequena formulação de vesícula unilamelar (L-AmB; Ambisome). Estas preparações de medicamentos diminuíram a toxicidade em comparação com a formulação de deoxicolato. Em relação às micoses pulmonares mencionadas neste capítulo, a maioria dos especialistas acredita que uma formulação lipídica deve ser usada sobre a formulação de deoxicolato quando disponível.2 Uma exceção pode ser em neonatos, onde dados retrospectivos limitados sugerem que a formulação de deoxicolato melhorou a eficácia.3 Outra possível exceção envolve o uso da formulação deoxicolato para infecções fúngicas dos rins, já que um estudo de um modelo de candidíase murina mostrou que as preparações lipídicas não penetraram bem no parênquima renal.4 Estão sendo feitos esforços para desenvolver uma formulação oral eficaz da anfotericina B, utilizando nanopartículas poliméricas para facilitar a absorção através do epitélio gastrointestinal.5

A classe azole dos antifúngicos atua inibindo a síntese do ergosterol, que é o principal esterol nas membranas das células fúngicas. Esta classe de fármacos pode ser dividida em imidazóis (por exemplo, clotirazol, miconazol, cetoconazol) e triazóis (por exemplo, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol). Os imidazóis estão principalmente limitados ao uso tópico, dada a sua toxicidade hepática e efeitos antiandrogénicos. A classe azole é fungistática contra as leveduras e fungicida contra os bolores. O desenvolvimento do triazol fluconazol em 1981 foi um grande avanço no tratamento de infecções antifúngicas sistêmicas, pois tem excelente atividade contra Cryptococcus neoformans e muitos Candida spp., além de ter boa penetração de líquido cefalorraquidiano (LCR). Algumas das desvantagens do fluconazol são que ele não tem atividade contra fungos e tem atividade variável contra certas Candida spp. (ou seja, Candida glabrata e Candida krusei). O fluconazol foi seguido pela introdução de outros azóis importantes, como o itraconazol em 1992 (actividade contra Aspergillus spp. e Histoplasma capsulatum), voriconazol em 2002 (actividade expandida contra Candida spp. e Aspergillus spp. resistentes ao fluconazol), e posaconazol em 2006. O posaconazol é notável por ser o primeiro azole disponível com actividade contra os agentes que causam mucormicose. Em 2015, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou o isavuconazol para adultos com aspergilose invasiva (IA) ou mucormicose. Embora não tenham sido realizados estudos farmacocinéticos em crianças, este medicamento é promissor para aqueles pacientes com IA ou mucormicose que não são capazes de tolerar a anfotericina B ou a terapia posaconazol.6,7 A elevação da transaminase e a neuropatia periférica são reações adversas notáveis à classe azole. O Voriconazol é conhecido por seus efeitos colaterais visuais (por exemplo, fotofobia, discriminação de cor alterada) e toxicidade neurológica central, que podem se manifestar como alucinações. Estas reacções adversas são tipicamente reversíveis após a descontinuação da droga.

As equinocandinas são a mais recente classe de agentes antifúngicos que funcionam inibindo a beta-1,3-d-glucan sintase, resultando na destruição da parede celular fúngica. Esta enzima não está presente nas células de mamíferos, resultando em uma classe de medicamentos com um perfil de baixo efeito colateral. Em contraste com a classe azole dos antifúngicos, a classe equinocandina é fungicida contra leveduras e fungistática contra fungos. Estas drogas incluem caspofungina (aprovada em 2001), micafungina (aprovada em 2004), e anidulafungina (aprovada em 2006). As equinocandinas são pouco absorvidas pelo trato digestivo e, portanto, estão disponíveis apenas em formulações intravenosas. As equinocandinas não são ideais para infecções fúngicas do sistema nervoso central (SNC), dos olhos ou do trato urinário, devido à baixa penetração dos tecidos. As equinocandinas podem ocasionalmente causar elevação das aminotransferases.

Flucitosina (também conhecida como 5-fluorocitosina, ou 5-FC) é um análogo de pirimidina fluorada. Tem actividade contra Candida spp. e C. neoformans. Dado que a resistência se desenvolve rapidamente quando usada como monoterapia, a flucitosina é tipicamente usada em combinação com anfotericina B ou um azole. A supressão da medula óssea e a perturbação gastrointestinal são as reacções adversas mais notáveis a este medicamento.

A partir de 2017, existem 14 agentes antifúngicos individuais aprovados pela FDA, alguns dos quais com várias formulações.2 Recomendações de dosagem específicas pediátricas atualizadas dos antifúngicos anteriormente mencionados podem ser encontradas em muitas fontes.2,8 Deve-se notar que alguns dos mais novos agentes antifúngicos não foram adequadamente testados em neonatos no que diz respeito à eficácia, segurança e farmacocinética/farmacodinâmica. Por estas razões, até que novos dados estejam disponíveis, os medicamentos de escolha para neonatos com infecções fúngicas invasivas são o deoxicolato de anfotericina B, fluconazol e micafungina.9