Abstract

A combinação de antidepressivosuais para depressão resistente ao tratamento é uma estratégia bem suportada pela literatura e aceita na prática clínica. Ao contrário, a utilidade da combinação de mais de dois antidepressivos é controversa. Isto pode estar relacionado à possibilidade de maior carga de efeitos colaterais e a dúvidas sobre sua eficácia farmacológica e vantagem terapêutica em relação a outras opções de tratamento padrão. Relatamos uma recidiva de sintomas depressivos moderados a graves com insônia que se remeteram com sucesso após a adição de trazodona a uma dupla combinação de paroxetina e mirtazapina (em doses eficazes padrão) em um paciente com depressão resistente ao tratamento. Nós também revisamos a literatura e discutimos a utilidade da combinação tripla de antidepressivos em depressão resistente ao tratamento. Este caso clínico destaca a utilidade da combinação de trazodona como um terceiro antidepressivo para a recidiva de sintomas depressivos após a falha de uma combinação dupla de antidepressivos. A trazodona pode ser vantajosa em pacientes que apresentam recorrência de sintomas depressivos moderados a graves que incluem problemas de sono e/ou insônia e pode ser particularmente útil quando benzodiazepínicos não são recomendados. Embora seu uso possa ser controverso e associado com maior risco de efeitos colaterais, mais investigação é necessária para determinar a eficácia e segurança de combinações triplas de antidepressivos como estratégias confiáveis para depressão resistente ao tratamento na prática clínica.

1. Introdução

Uma maior depressão está associada a uma elevada carga clínica, morbidade e incapacidade. O número de episódios anteriores e sintomas residuais subclínicos foram identificados como principais preditores de recidiva . Os episódios recorrentes, por sua vez, têm sido hipoteticamente implicados na neurodegeneração e também com disfunção cognitiva . Um tratamento adequado para o distúrbio depressivo maior e a redução de sua carga são, portanto, importantes questões terapêuticas reais. No entanto, a depressão resistente ao tratamento ou a depressão refratária ao tratamento pode assumir na prática clínica um verdadeiro desafio e também pode ter uma definição ampla: geralmente pode ser apresentada como uma falha na resposta a um ou dois ensaios com antidepressivos de diferentes classes farmacológicas em cursos adequados (em dose máxima durante pelo menos 6 semanas de duração), a dois antidepressivos em combinação, ou à terapia eletroconvulsiva (TCE) ou também pode ser apresentada quando há intolerância ao tratamento ou há uma recaída após a resposta inicial ao tratamento .

As diretrizes clínicas e consensuais atuais recomendam, de forma gradual, a troca do antidepressivo inicial após a dose máxima ter falhado, o aumento (adição de hormônio tiroidiano, baixas doses de antipsicóticos atípicos, ou estabilizadores do humor), e a combinação de antidepressivos (polifarmácia antidepressiva) . Quanto a esta última estratégia, embora a combinação de dois antidepressivos com acções farmacológicas complementares seja bem aceite, a combinação tripla de antidepressivos é, pelo contrário, menos descrita e mais controversa. Aqui, apresentamos uma recidiva de sintomas depressivos moderados a graves em um paciente com depressão resistente ao tratamento que foi tratada com eficácia após a adição de trazodona a uma combinação antidepressiva dupla composta de paroxetina e mirtazapina (em doses padrão); discutimos também os prós e contras da combinação de três antidepressivos como estratégia no manejo da depressão resistente ao tratamento.

2. Descrição do caso

Uma paciente de 42 anos de idade foi enviada ao nosso departamento ambulatorial por seu médico de família devido a sintomas recorrentes de distúrbios depressivos graves que não responderam ao tratamento com paroxetina 20 mg/dia durante 2 meses. Dois anos antes, ela sofreu um episódio de distúrbio depressivo maior, moderado a grave, comorbido com distúrbio de pânico que foi tratado com sucesso com paroxetina 20 mg/dia durante um período de 9 meses. A paciente obteve remissão completa após 2 meses e completou mais 6 meses de tratamento. Após um mês de paroxetina gradualmente cônica, ela permaneceu eutímica nos 12 meses seguintes. Mais recentemente, a paciente apresentou uma recorrência de sintomas depressivos com 3 meses de evolução caracterizada por tristeza, ansiedade, anedonia, apatia, insónia, dificuldades em realizar actividades laborais devido à baixa atenção e concentração, diminuição da libido e apetite sexual, fadiga e astenia, e sentimentos de desespero e impotência. A paciente retomou o tratamento com paroxetina 20 mg/dia nas 8 semanas anteriores pelo seu médico de família. Devido à ausência de resposta ao tratamento, a paciente foi orientada ao nosso departamento ambulatorial.

Na primeira consulta, ela veio com seu marido e disse que é casada há 20 anos e tem dois filhos de 17 e 11 anos de idade. Ela tem trabalhado como funcionária de uma fábrica de roupas nos últimos 10 anos. Seu marido expressou preocupação e preocupação com seu estado depressivo e disse que em casa ela estava “sempre reclamando de tudo”. Eles não associaram a sua condição clínica com a existência de eventos de vida recentes e notáveis, tais como problemas pessoais, familiares ou laborais. No entanto, a paciente estava faltando dias de trabalho no seu emprego.

Fizemos uma avaliação clínica completa. No exame do estado mental, a paciente foi orientada no tempo, no lugar e na pessoa. Ela apresentava humor depressivo sem ideações suicidas. A paciente apresentava retardo psicomotor. Não foi detectada nenhuma atividade alucinatória e distúrbio do pensamento formal ou de conteúdo. A percepção da sua condição mórbida foi preservada. Os exames físicos e neurológicos não eram notáveis. Avaliações de rotina do sangue incluindo hemograma, glicose plasmática, uréia e eletrólitos (U&E), testes de função hepática (LFTs), testes de função tireoidiana (TFTs), investigação básica da urina, exame de drogas ilícitas, eletroencefalograma e tomografia cerebral computorizada também foram realizados e os resultados estavam dentro dos limites normais. Não houve antecedentes médicos ou familiares notáveis e nenhum histórico pessoal de uso indevido de substâncias. Também não houve histórico pessoal prévio ou atual de sintomas maníacos ou hipomaníacos nem de doença psiquiátrica na história familiar.

Uma grande desordem depressiva, episódio recorrente, moderado a grave, foi diagnosticada. O paciente foi instruído a elevar a paroxetina para 40 mg/dia (20 mg bd) e a combinar mirtazapina 15 mg na hora de dormir. Ela participava de reuniões regulares mensais ou bimestrais para monitoramento e também para realizar uma breve psicoterapia cognitiva-comportamental. Após um mês, embora tenha havido uma ligeira melhoria do seu estado clínico, a paciente manteve um humor depressivo moderado com insónias intermédias e finais. Consequentemente, a mirtazapina foi elevada para 30 mg e após 4-6 semanas de otimização deste tratamento, sua remissão clínica foi verificada e a paciente voltou ao trabalho.

Porém, após três meses de paroxetina 40 mg/dia e mirtazapina 30 mg/dia dupla combinação (após 6 semanas de remissão dos sintomas depressivos), uma recidiva moderada a severa dos sintomas depressivos, acompanhada de insônia, foi verificada novamente. A recidiva é geralmente, por definição, o retorno dos sintomas depressivos antes da remissão completa ou nos primeiros meses após a remissão ter sido alcançada. De acordo com o DSM-5, um intervalo de pelo menos dois meses consecutivos de remissão completa entre um episódio anterior e um novo deve estar presente para ser considerado uma recidiva. Neste caso em particular, houve um retorno dos sintomas depressivos antes da remissão completa alcançada dois meses de duração e, portanto, uma recaída do episódio depressivo anterior deve ser considerada.

A paciente e sua família foram informados das possíveis alternativas para o tratamento da recidiva da sintomatologia, incluindo o aumento da dose de paroxetina ou mirtazapina; estratégias de aumento (incluindo hormônios da tireóide e estabilizadores do humor ou antipsicóticos em doses mais baixas); a adição de um terceiro antidepressivo com propriedades sedativas e perfil de efeitos colaterais relativamente bem tolerável, como a trazodona; ou, alternativamente, a ECT. Devido à possível necessidade de uma benzodiazepina hipnótica concomitante ou indutor de sono para as primeiras alternativas, a paciente escolheu com seu marido a adição de trazodona para o tratamento de recidiva moderada a grave dos sintomas da depressão acompanhada de insônia. Esta opção também foi preferida em detrimento da TCE. Assim, a paciente foi instruída a aumentar lentamente a dosagem de trazodona (50 mg a cada três dias na hora de dormir) até atingir 150 mg/dia. Ela também foi instruída a estar atenta aos possíveis efeitos colaterais de aviso e a parar o uso de tracodona se sintomas colaterais graves fossem notados. Em vez disso, a adição de trazodona foi bem tolerada e uma notável melhora nos sintomas do sono foi verificada após atingir a dosagem de 150 mg/dia. A remissão dos restantes sintomas depressivos também foi alcançada após 6 semanas e a paciente recuperou a sua auto-estima. Monitorização regular incluindo a avaliação de peso e pressão arterial e electrocardiograma, bem como sangue básico repetido (glucose plasmática, hemograma, U&E e LFTs) e avaliação da urina foi realizada antes do início do tracodone e após a uptitração do tracodone. Os valores estavam dentro dos limites de normalidade e nenhum efeito colateral foi detectado ou relatado. Após 6 meses, a traumodona foi gradualmente reduzida (50 mg por mês) e interrompida. O paciente permaneceu assintomático e eutímico realizando paroxetina e mirtazapina em doses de manutenção por mais 12 meses e não necessitou de ajustes adicionais de medicação.

3. Discussão

Este caso ilustra uma recidiva da sintomatologia depressiva acompanhada de insônia em um paciente com depressão resistente ao tratamento já realizando uma dupla combinação de paroxetina e mirtazapina (em doses padrão) que foi tratada com sucesso pela adição de trazodona (como um terceiro antidepressivo). Em paralelo à otimização ou aumento, a combinação de antidepressivos representa uma das estratégias recomendadas para a depressão resistente ao tratamento. No entanto, permanecem importantes lacunas quanto à sua relação custo-eficácia, benefícios a longo prazo e também quanto às estratégias clínicas a serem utilizadas quando estas opções falham. A combinação dupla de alguns antidepressivos tem amplo apoio na literatura: inibidores seletivos de recaptação de serotonina (IRSS) ou venlafaxina (serotonina/noradrenalina, SNRI) + mirtazapina (antidepressivo noradrenérgico e serotoninérgico específico, NaSSA) ou mianserina (antidepressivo tetraciclico, TeCA); e IRSS mais bupropiona (noradrenefrina e inibidor de recaptação de dopamina, NDRI) . Outras combinações, tais como inibidores da monoamina oxidase (IMAO) + antidepressivos tricíclicos (TCA) ou SSRIs + TCA, têm menos suporte, mas também eram amplamente utilizadas e aceitas anteriormente na prática clínica. Mais controversa, a combinação de mais de dois antidepressivos é menos bem estudada e relatada . Isto pode estar associado à possibilidade de uma maior carga de efeitos secundários (incluindo síndrome serotoninérgica e síndrome de secreção hormonal antidiurética inadequada, SIADH) e com maiores interacções medicamentosas clinicamente significativas secundárias à polifarmácia . Além disso, existem também dúvidas quanto à sua vantagem farmacológica em comparação com outras estratégias padrão. No entanto, alguns casos de depressão resistente ao tratamento ou recorrente que foram tratados com sucesso com uma combinação tripla de antidepressivos foram recentemente relatados e podem chamar a atenção para a possibilidade de constituir uma opção terapêutica disponível e viável (Tabela 1) .

Interessantemente, a combinação de antidepressivos pode aumentar a eficácia global do antidepressivo através de mecanismos farmacológicos complementares e adicionais. Isto pode constituir um argumento teórico válido que também fornece suporte para a utilidade desta estratégia na prática clínica. Individualmente, as propriedades antidepressivas da paroxetina dependem principalmente da inibição do transportador de serotonina (SERT), mas também da inibição mínima do transportador de norepinefrina (NET); também tem efeitos anticolinérgicos mínimos devido ao antagonismo dos receptores muscarínicos tipo 1 (M1) . O papel antidepressivo da mirtazapina depende do antagonismo dos receptores serotonina tipo 2A, 2C e 3 (5-HT2A/2C/3) e do antagonismo dos receptores adrenérgicos alfa2; também exerce antagonismo dos receptores histaminérgicos tipo 1 (H1) (sedação e ganho de peso), antagonismo dos receptores adrenérgicos alfa1 (hipotensão ortostática) e antagonismo M1 (efeitos anticolinérgicos) . A trazodona (antagonista/receptor de serotonina, SARI) exerce seus efeitos antidepressivos através da inibição de SERT, antagonismo 5-HT2A/2C e antagonismo dos receptores adrenérgicos alfa2; também apresenta antagonismo dos receptores adrenérgicos alfa1 (hipotensão ortostática), antagonismo H1 (sedação e ganho de peso), e efeitos anticolinérgicos mínimos . Além disso, os efeitos farmacológicos da trazodona podem também depender do seu metabolito activo, a metaclorofenilpiperazina (mCPP), que tem afinidade (principalmente como agonista) em vários subtipos de receptores 5-HT (incluindo 5HT2C, 5HT3, 5HT2A, 5HT1B, 5HT1A, e 5HT1D) . Curiosamente, as ações do agonista mCCP nos receptores 5-HT2A e 5-HT2C podem se opor às ações do antagonista dos tracódones nos mesmos receptores e, hipoteticamente, podem comprometer seu efeito antidepressivo. Entretanto, parece que os níveis plasmáticos e cerebrais da mCCP in vivo são inferiores a 10% da trazodona e, portanto, provavelmente estão bloqueados pelo composto pai .

Notavelmente, a adição de mirtazapina à paroxetina aumenta a inibição de SERT da paroxetina (e a inibição da rede mínima) através do antagonismo 5HT2A/5HT2C/5HT3/alfa2 da mirtazapina. A terceira adição de trazodona pode aumentar a inibição da SERT e o antagonismo 5HT2A/5HT2C e alfa2, contribuindo para maximizar ainda mais esta dupla combinação. Além disso, pode representar uma estratégia vantajosa em detrimento do aumento da dosagem do primeiro ou segundo antidepressivos em dosagens máximas ou supramaximais. Portanto, a combinação tripla de paroxetina + mirtazapina + trazodona pode ter globalmente os seguintes efeitos antidepressivos complementares individuais: inibição de SERT (tanto paroxetina quanto trazodona); inibição de NET (paroxetina); antagonismo 5HT3 (mirtazapina); e antagonismo 5HT2A/5HT2C e alfa2 (tanto mirtazapina quanto trazodona). Embora a trazodona possa estar associada a determinados efeitos secundários raros, como priapismo ou enurese noturna, é geralmente bem tolerada, reduz os sintomas de depressão e não está associada a aumento de peso ou disfunção sexual. É importante notar que a sua combinação com outros antidepressivos, particularmente SSRIs e SNRIs, tem sido usada para minimizar os efeitos secundários e resolver alguns problemas de tolerância, como ansiedade ou disfunção sexual, e também para alvejar sintomas residuais não bem tratados apenas pela inibição da SERT . Os efeitos sedativos complementares da trazodona através do antagonismo H1 também são usados para melhorar a qualidade do sono e a insónia, o que promove um uso menor de benzodiazepinas . Esta característica é útil em situações clínicas particulares onde o uso de benzodiazepinas e indutores do sono pode ser desencorajado (como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e apneia obstrutiva do sono) .

Neste caso clínico particular a escolha da trazodona foi, portanto, influenciada devido a um efeito imediato no sono e, consequentemente, no tratamento dos sintomas de insônia do paciente e também no manejo de outros sintomas depressivos. De fato, a capacidade da trazodona de melhorar o sono tem sido considerada um importante mecanismo de aumento para melhorar a eficácia de outros antidepressivos. As alternativas de aumentar a dosagem de paroxetina ou mirtazapina também poderiam resolver os sintomas depressivos, mas requerem a prescrição de uma benzodiazepina hipnótica adicional ou indutor do sono (pelo menos durante a fase inicial). Além disso, há evidências demonstrando que os efeitos sedativos da mirtazapina ou trazodona podem não aumentar com doses mais elevadas, mas possivelmente uma forma de potenciar o seu efeito sedativo pode ser combinando-as. Além disso, a mirtazapina também poderia ser descontinuada quando a trazodona fosse iniciada, pois ambas podem ter efeitos antidepressivos idênticos (antagonismo 5HT2A/5HT2C/alfa2). Não obstante, a mirtazapina também pode ter um efeito antidepressivo adicional através do antagonismo 5HT3 , contribuindo assim para maximizar a combinação tripla de paroxetina, mirtazapina e trazodona.

Trazodona foi aumentada gradualmente de acordo com a tolerância do paciente, acompanhada de monitorização clínica adequada e atenção particular à carga de efeitos colaterais. Após 6 meses de tratamento e remissão clínica bem sucedidos, a tracodona foi reduzida e interrompida gradualmente, conforme recomendado pelas diretrizes da NICE que consideram que o agente de aumento deve ser interrompido em primeira instância .

Embora a suposta vantagem teórica de combinar três antidepressivos diferentes com perfis farmacológicos complementares, seu uso na prática clínica pode ser influenciado por vários fatores, incluindo a própria apresentação clínica, as práticas de prescrição médica pessoal e, por último, mas não menos importante, a escolha de um paciente claramente informante sobre as possíveis alternativas de tratamento disponíveis. Curiosamente, a atitude dos psiquiatras em relação às práticas de prescrição de antidepressivos em ambientes clínicos não é um assunto totalmente bem estudado. No entanto, um conhecimento conveniente da farmacologia geral deve estar presente quando a decisão sobre a polifarmácia é tomada. Assim, maior risco de interações medicamentosas clinicamente significativas associadas à polifarmácia antidepressiva pode resultar da inibição e indução de enzimas hepáticas citocromo P450 (CYP), o que pode levar à toxicidade dos antidepressivos ou a um efeito subterapêutico, respectivamente. Particularmente, a inibição das enzimas CYP1A2 e CYP3A pela paroxetina pode resultar em níveis plasmáticos mais elevados de mirtazapina; além disso, a paroxetina também inibe o CYP2D6 que pode levar a níveis plasmáticos de trazodona mais elevados. Juntos, esses efeitos adicionais podem sofrer aumento recíproco dos níveis de antidepressivos e toxicidade subsequente, como maior risco de síndrome de serotonina, embora isso possa ser raro na prática clínica. Entretanto, também tem sido documentado que o risco de síndrome de serotonina pode aumentar quase exponencialmente com o uso de antidepressivos agindo com mecanismos diferentes na mesma via e, portanto, este risco não deve ser desprezível .

O paciente, entretanto, não apresentou quaisquer sinais ou sintomas de síndrome de serotonina e também as interações farmacológicas presumivelmente não foram verificadas neste caso clínico devido à ausência de efeitos colaterais e toxicidade relatada. Em geral, embora essas interações possam ser farmacologicamente bem previstas na prática clínica, foi documentado recentemente que importantes polimorfismos genéticos associados a enzimas citocromáticas podem levar a perfis farmacocinéticos variáveis (ultrarápidos ou maus metabolizadores). Além disso, a variabilidade intraindividual dos resultados do tratamento antidepressivo pode também depender de diferentes respostas farmacodinâmicas (tais como genótipos de serotonina transportadora de alto funcionamento) . Uma meta-análise recente demonstrou que a combinação de antidepressivos foi estatisticamente significativamente superior em comparação com a monoterapia. No entanto, a percentagem de desistências relacionadas com eventos adversos com a combinação de antidepressivos também foi maior, o que, portanto, pode levantar preocupações sobre a adesão ao tratamento. Devido à maior probabilidade de interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas quando a polifarmácia antidepressiva é prescrita, um monitoramento mais cuidadoso deve ser, portanto, uma preocupação prática para evitar efeitos colaterais inesperados ou raros. Isto é especialmente importante em certos grupos de pacientes, como aqueles com deficiências renais, hepáticas e cardíacas, aqueles com epilepsia, mulheres grávidas ou amamentando, idosos e crianças.

Além disso, os efeitos farmacocinéticos e/ou de tolerância farmacodinâmica resultantes da exposição crônica a antidepressivos também têm sido levantadas hipóteses de estarem relacionados ao desenvolvimento de taquifilaxia ou tolerância antidepressiva (perda da eficácia do antidepressivo quando em tratamento de manutenção com o mesmo medicamento e regime de dosagem). O não cumprimento ou não aderência ao tratamento medicamentoso também tem sido associado com recidiva sintomatológica depressiva e, embora isso não tenha sido avaliado pela análise plasmática da paciente, foi acompanhado de perto pelo marido e confirmado em cada visita. Embora estes dois fatores pudessem estar associados à recidiva depressiva inicial, em nossa paciente isto foi provavelmente mais associado com a piora do episódio depressivo subjacente .

4. Conclusões

Este relato de caso ilustra uma recidiva de sintomas depressivos com insônia que foi remida com sucesso após a adição de trazodona em uma paciente com depressão resistente ao tratamento já realizando uma combinação prévia de mirtazapina e paroxetina em doses padrão de antidepressivos. A combinação de trazodona como um terceiro antidepressivo neste caso não só permitiu um controle rápido da insônia, mas também foi eficaz no tratamento de outros sintomas depressivos e foi bem tolerada.

A adição de trazodona como uma estratégia de combinação tripla de antidepressivos pode ser usada em pacientes com depressão recorrente ou resistente ao tratamento, nos quais as opções de tratamento padrão, incluindo a combinação de antidepressivos duplos, não produziram uma resposta bem sucedida. Assim, a combinação de trazodona com outros antidepressivos com ações farmacológicas complementares pode melhorar globalmente o efeito antidepressivo. Isto pode ser alcançado através da focalização nos sintomas residuais não bem tratados por um único efeito antidepressivo como a inibição de SERT realizada por SSRIs ou através do exercício de outras ações farmacológicas adicionais. Curiosamente, também pode resolver alguns problemas de tolerabilidade, reduzindo os efeitos secundários associados ao SSRI ou SNRI, tais como disfunção sexual.

Além disso, a combinação de trazodona com outros antidepressivos com acções farmacológicas complementares pode representar uma opção mais sustentável e tolerável à alternativa de aumentar individualmente a dose da combinação anterior de antidepressivos duplos ou mesmo outras estratégias, incluindo o aumento de antidepressivos (hormonas da tiróide, baixas doses de estabilizadores do humor, ou antipsicóticos) ou ECT. Além disso, também pode ser uma opção de tratamento particularmente útil em casos selecionados de depressão resistente ao tratamento que apresentem insônia, nos quais a prescrição de benzodiazepinas e outros indutores do sono não é recomendada.

No entanto, algumas questões farmacológicas importantes devem ser consideradas quando a combinação tripla de antidepressivos é prescrita. Assim sendo, a polifarmácia antidepressiva justifica uma estreita supervisão e monitorização clínica devido ao maior risco de interacções farmacocinéticas e farmacodinâmicas das quais é essencial estar atento. Estas podem estar associadas a maiores efeitos secundários secundários e toxicidade, incluindo o risco de síndrome da serotonina. Antes da adição e administração de um terceiro antidepressivo, é portanto essencial um check-up analítico (incluindo glicose plasmática, hemograma, U&E e LFTs); depois disso, um acompanhamento clínico próximo, regular e cuidadoso, incluindo reavaliações básicas do sangue e bioquímicas durante a titulação do terceiro antidepressivo também deve ser realizado para prevenir efeitos colaterais.

Outras grandes limitações a este relato de caso estão intrinsecamente relacionadas ao estudo observacional de base naturalista que não permite o controle e determinação das possíveis variáveis que podem interferir com o resultado do tratamento. Além disso, a adesão do paciente ao tratamento não foi avaliada na análise plasmática e a gravidade dos sintomas depressivos, bem como a resposta clínica ao tratamento não foi avaliada com o auxílio de qualquer escala clínica.

Mais investigação é necessária para definir claramente o lugar da combinação tripla de antidepressivos como estratégia no manejo da depressão resistente ao tratamento. Portanto, estudos grandes, prospectivos e bem controlados são necessários para um estabelecimento rigoroso da relação risco-benefício, assim como questões de eficácia, tolerabilidade e segurança e também para a comparação direta com outras alternativas existentes.

Interesses Concorrentes

Os autores não relatam conflito de interesses.

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Acreditos

Os autores agradecem a Dulce Raposo do Serviço de Instalações e Equipamentos do Hospital do Divino Espírito Santo, por sua assistência com a revisão em inglês.