Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014

Aconitina: COMO POISONO, COMO HARMFULO?

Aconitina é uma toxina produzida pela planta Aconitum.
Aconitum (também conhecida como “a rainha dos venenos”, aconita, monkshood, wolf’s bane, leopard’s bane, women’s bane, devil’s helmet ou blue rocket) é um gênero de mais de 250 espécies de plantas floridas pertencentes à família Ranunculaceae. Estas plantas herbáceas perenes são principalmente nativas das partes montanhosas do hemisfério norte, crescendo nos solos de montanha que retêm a humidade, mas que drenam bem. A maioria das espécies são extremamente venenosas e devem ser tratadas cuidadosamente.

ACONITINA

Aconitina, também conhecida como acetilbenzoylaconitano, é um alcalóide norditerpenoide C19. A sua fórmula molecular é C34H47NO112. Tem 3 doadores de ligações de hidrogênio, 12 aceitadores de ligações de hidrogênio, 7,7 ligações flexíveis.
Aconitina pertence à família dos alcalóides acônitos e é pouco solúvel em água, mas muito solúvel em solventes orgânicos como clorofórmio ou éter dietílico. Aconitina também é solúvel em misturas de álcool e água, se a concentração de álcool for suficientemente elevada.
Aconitina é sintetizada pela planta de aconitum via biossíntese terpenóide a partir da via do fosfato de metileritritol que polimeriza após a fosforilação.

MECANISMO DE AÇÃO

Aconitina interage com os canais de íons de sódio em tensão.
Os canais de íons de sódio são glicoproteínas heteroméricas ligadas na membrana das células em tecidos excitáveis, tais como músculos e neurônios. Eles são altamente seletivos para íons de sódio, abertos rapidamente para despolarizar a membrana, e próximos para repolarizar a membrana. Suas alterações de conformação são essenciais para a geração do potencial de ação. Quando abertos, eles permitem que os íons fluam através da membrana plasmática através de seus poros.

Nos músculos, a aconitina potencia as contrações. Ela aumenta a permeabilidade da membrana muscular lisa aos íons sódio, aumentando a disponibilidade de íons cálcio e, portanto, a contração muscular.

Nos neurônios, a aconitina despolariza tanto as membranas pré-sinápticas quanto as pós-sinápticas, abrindo os canais de íons sódio em tensão. Esta alteração na tensão através da membrana leva a uma maior concentração de íons de cálcio no terminal axonal pré-sináptico, abrindo os canais de íons de cálcio de tensão. O influxo de iões de cálcio pode estimular ou melhorar a libertação de neurotransmissores. Tanto os neurotransmissores excitatórios quanto os inibidores podem ser liberados e envolvidos na atividade da aconitina na célula pós-sináptica, além de sua ação direta sobre os canais de íons de sódio pós-sinápticos de voltagem empurrada.

Aconitina é metabolizada pelo citocromo p450 isoenzimas, principalmente por CYP3A4, 3A5 e 2D6. CYP2C8 e 2C9 tiveram um papel menor no metabolismo da aconitina.

TOXICOLOGY

A cardiotoxicidade e neurotoxicidade da aconitina e alcalóides relacionados são devidos à sua ação sobre os canais de sódio sensíveis à tensão das membranas celulares dos tecidos excitáveis, incluindo o miocárdio, nervos e músculos. Como dito anteriormente, a aconitina se liga com alta afinidade ao estado aberto dos canais de sódio sensíveis à tensão no local 2, causando assim uma ativação persistente dos canais de sódio, que se tornam refratários à excitação. O mecanismo eletrofisiológico de indução da arritmia é desencadeado pela atividade devido ao atraso na pós-despolarização e na pós-despolarização precoce. As propriedades arritmogênicas da aconitina são em parte devidas aos seus efeitos colinolíticos (anticolinérgicos) mediados pelo nervo vago. A aconitina tem um efeito inotrópico positivo, prolongando o influxo de sódio durante o potencial de ação. Tem ações hipotensivas e bradicárdicas devido à ativação do núcleo ventromedial do hipotálamo. Através de sua ação nos canais de sódio sensíveis à tensão nos axônios, a aconitina bloqueia a transmissão neuromuscular diminuindo a evocada liberação quântica de acetilcolina. Aconitina, pode induzir fortes contrações do íleo através da liberação de acetilcolina dos nervos colinérgicos pós-ganglionares.

Sintomas marcados aparecem em poucos minutos após a administração de uma dose venenosa de aconita. Os sinais iniciais são gastrointestinais. Há uma sensação de ardor, formigamento e dormência na boca, e de queimadura no abdómen. Normalmente a morte ocorre antes de se observar um efeito de entorpecimento no intestino. Após cerca de uma hora, há vómitos graves. Logo a seguir, pronuncia-se uma fraqueza motora e sensações cutâneas semelhantes às descritas acima. O pulso e a respiração falham constantemente até que ocorra a morte por asfixia. As principais causas de morte são arritmias ventriculares refratárias e assistolia e a mortalidade geral no hospital é de 5,5%.

O tratamento é esvaziar o estômago por tubo ou por um emético não depressivo. Os antídotos fisiológicos são atropina e digitalis ou estrofantina, que devem ser injetados por via subcutânea em doses máximas. Os antídotos históricos de álcool, estricnina e calor foram empregados, embora com pouco ou nenhum sucesso.
A descrição acima de envenenamento é característica de uma administração oral. No entanto, o envenenamento pode ocorrer simplesmente pela colheita das folhas sem usar luvas; a toxina da aconitina é absorvida facilmente através da pele. A partir da experiência prática, o escorrimento de seiva de onze folhas colhidas causará sintomas cardíacos durante um par de horas. Neste caso, não haverá efeitos gastrointestinais. O formigueiro começará no ponto de absorção e estender-se-á pelo braço até ao ombro, após o que o coração começará a ser afectado.

RECENT RESEARCHES

Aconitase é uma enzima contendo ferro que catalisa uma reacção de importância no ciclo do ácido tricarboxílico: é um elemento-chave na via central de produção de energia, convertendo o citrato em isocitrato.

Estudos recentes têm demonstrado um tipo muito particular de inibição pela aconitina da aconitase do coração do porco. A inibição da actividade da aconitase pela aconitina é totalmente não competitiva. O dado da constante de inibição indica uma alta afinidade da aconitina pela aconitase. A constante de taxa de inibição e a semi-vida para a aconitase
inibição mostram alta inibição específica da enzima pelo inibidor. Estes resultados sugerem uma possível razão molecular para as ações tóxicas e farmacológicas produzidas em animais experimentais pela aconitase.

UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA

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Homeopatia utiliza muitas substâncias animais, vegetais, minerais e sintéticas em seus remédios.
Homeopatas também usam tratamentos chamados “nosodes” (do grego nosos, doença) feitos de produtos doentes, patológicos ou venenosos.
Aconitum também é usado por homeopatas, mas como a aconitina é altamente tóxica, o seu uso nem sempre é recomendado. Os alcalóides da aconitina têm um índice terapêutico estreito e o tipo e quantidade de alcalóides variam com a espécie, local de colheita e adequação do processamento. O processamento pode reduzir o conteúdo alcalóide e/ou alterar a composição alcalóide, reduzindo assim a potência; contudo, o envenenamento pode ainda ocorrer após o consumo da raiz de aconita processada.

Em modelos animais, a aconitina e compostos relacionados têm demonstrado possuir propriedades anti-inflamatórias e analgésicas. Estudos usando estímulos mecânicos e térmicos para causar dor em ratos mostraram que, em doses sub-analgésicas, a raiz de Aconitum processada administrada oralmente, tanto parcial como dose-dependentemente inibiu o desenvolvimento de tolerância à morfina em ratos ingênuos com morfina e reverteu a tolerância à morfina já desenvolvida em ratos tolerantes à morfina quando comparados com placebo.

Os seguintes efeitos farmacológicos do alcalóide Aconitum foram descritos em humanos:
* Analgésico
* Atividade anti-inflamatória e anti-reumática
* Efeitos inotrópicos positivos
* Regulação de desordens neurológicas
No entanto, apenas estudos limitados estão disponíveis, e a maioria foi realizada na China e Japão.

CURIOSIDADES

-Aconitina foi usada para envenenar cabeças de flechas ou dardos para fins de caça, guerra ou assassinato, especialmente na China e Japão.

– “Não, não, não vás a Lethe, nem torças a banana do Lobo, enraizada, pelo seu vinho venenoso Nem sofras que a tua testa pálida seja beijada Por sombra, uva rubi de Prosérpina…”
O famoso poeta John Keats conhecia os efeitos e as relevâncias das ervas medicinais. Em seu poema “Ode à Melancolia” ele menciona muitas plantas venenosas, como Aconitum.

-Aconitum é bem conhecida dos tempos antigos pelos agricultores, porque causou a morte de vários gatos durante a pastagem.

– Em 2004 o actor canadiano Andre Noble morreu de envenenamento por aconitina. Ele acidentalmente comeu um pouco de monkshood enquanto ele estava em uma caminhada com sua tia na Terra Nova.
Em 2009 Lakhvir Singh de Feltham, no oeste de Londres, usou aconitina para envenenar a comida de seu ex-amante (que morreu como resultado do envenenamento) e sua noiva atual. Singh recebeu uma sentença de prisão perpétua pelo assassinato)