Human papillomavirus (HPV) is a widespread sexually transmitted infection. Tanto nos homens como nas mulheres, a infecção pelo HPV pode resultar num espectro de manifestações geniturinárias que vão desde as verrugas genitais ao cancro. O cancro do colo do útero está quase sempre associado a uma infecção por HPV de alto risco. Nos homens, o cancro do pénis pode desenvolver-se após ou independentemente da infecção pelo HPV. Os subtipos basaloides e verrugas do carcinoma epidermoide peniano estão mais frequentemente associados à infecção pelo HPV. Outras pesquisas sobre as alterações moleculares causadas pela infecção pelo HPV podem fornecer marcadores prognósticos e alvos de tratamento futuros. Até que um tratamento eficaz para a infecção pelo HPV seja desenvolvido, a prevenção continuará a ser o foco do controlo da doença. Para as mulheres, a vacinação é cada vez mais utilizada para prevenir a infecção pelo HPV e o subsequente desenvolvimento de cancro do colo do útero. Novas recomendações para a vacinação masculina de rotina podem reduzir ainda mais os cancros tanto para homens como para mulheres.

Introdução

Câncer de pênil é uma malignidade relativamente rara nos Estados Unidos. O atraso na apresentação e o diagnóstico errado podem resultar tanto em maus resultados funcionais após o tratamento como em redução da sobrevida. Vários fatores de risco foram identificados para o desenvolvimento do câncer peniano, demonstrando dois caminhos para a transformação maligna, sendo a presença ou ausência da infecção pelo papilomavírus humano (HPV) uma distinção central entre eles. Além do câncer peniano, a infecção pelo HPV está associada a várias outras neoplasias malignas, incluindo câncer cervical, câncer anal e câncer orofaríngeo. A associação quase ubíqua entre a infecção pelo HPV e o cancro do colo do útero tem resultado em esforços generalizados para melhor compreender e prevenir a infecção pelo HPV. Nos homens, a infecção pelo HPV resulta numa vasta gama de patologias geniturinárias, desde verrugas genitais a carcinoma peniano e anal. O HPV tem sido detectado em um terço a metade dos cancros do pénis. Este artigo fornece uma revisão abrangente e actualizada do papel das infecções por HPV nos homens e no desenvolvimento do cancro peniano.

Infecção por HPV genital em homens

Infecção por HPV é a infecção sexualmente transmissível mais comum nos Estados Unidos. A infecção com HPV oncogénico parece ser necessária para o desenvolvimento de cancro do colo do útero. A partir desta observação, estudos de associação do desenvolvimento do cancro do colo do útero identificaram genótipos de alto e baixo risco de HPV, classificados pela sua oncogenicidade. Os genótipos de alto risco incluem 16, 18, 33 e 35, enquanto os genótipos de baixo risco incluem 6 e 11. Embora a infecção pelo HPV pareça causar todo o câncer cervical, ela causa apenas uma fração dos cânceres penianos. Isto pode ser devido ao aumento da resistência à transformação maligna no tecido peniano em comparação com o tecido cervical.

Para melhorar a nossa compreensão da relação entre a infecção pelo HPV e a doença genital nos homens, foram realizados estudos avaliando a prevalência da infecção pelo HPV e o transporte no homem. Em estudos que tentaram detectar o ADN do HPV a partir de amostras anogenitais masculinas, a prevalência é frequentemente de 20% ou superior. A prevalência da infecção pelo HPV em homens adultos parece ser constante em todos os grupos etários, sem mostrar um declínio em homens mais velhos, como é visto em mulheres mais velhas.

A infecção pelo HPV pode resultar em um espectro de manifestações geniturinárias. Nos homens, a infecção pode causar verrugas genitais, neoplasia intra-epitelial do pênis (PeIN) e carcinomas penianos. A maioria das infecções por HPV permanecem assintomáticas, e até 70% são eliminadas no prazo de 1 ano. Num estudo multinacional, prospectivo e longitudinal (HPV Infection in Men ), o tempo médio para a eliminação da infecção foi de 7,5 meses. Para o HPV 16 – um clearance oncogénico de alto risco do HPV-mediano foi mais longo, com 12,2 meses. Quando as infecções não são eliminadas, manifestam-se mais comumente como verrugas genitais. Embora as verrugas sejam benignas e tipicamente assintomáticas, as lesões podem tornar-se problemáticas, com dor, prurido e hemorragia. A presença de verrugas é cosmeticamente desfigurante e pode causar angústia ao paciente. As verrugas também podem se tornar maiores e se espalhar para novos locais. As verrugas genitais são altamente infecciosas, e até 64% dos parceiros sexuais acabarão por desenvolver verrugas também. Entretanto, é improvável que o tratamento das verrugas genitais impeça a transmissão, já que os parceiros normalmente já estão infectados antes do aparecimento das lesões.

PeIN é uma entidade clínica associada à infecção por HPV, com vários sistemas de classificação diferentes. Similar ao carcinoma espinocelular (CEC) in situ, a PeIN representa uma lesão displásica pré-maligna. Para classificar a PeIN, os médicos utilizam um sistema semelhante ao utilizado para a neoplasia intra-epitelial cervical, com as categorias PeIN I, II, e III. Clinicamente, a PeIN é freqüentemente subdividida em eritroplasia de Queyrat (EQ), doença de Bowen (BD), e papulose bowenoide. A EQ surge das superfícies mucosas da glande e do prepúcio, enquanto que a BD é encontrada na pele queratinizada da haste do pênis. As lesões de EQ normalmente têm o maior risco de progredir para SCC. Estudos avaliando a prevalência do DNA do HPV em lesões PeIN descobriram que 60% a 100% das lesões testam positivo. Em um dos maiores estudos, que também avaliou para subtipos de HPV, 90% das lesões de PeIN testaram positivo para HPV, sendo o HPV 16 o tipo mais comum (40,7%). A menor frequência de carcinoma invasivo peniano associado ao HPV em relação à correlação mais generalizada do HPV com o PeIN levou à proposta de um novo sistema de classificação composto por quatro categorias baseadas em perfis imunohistoquímicos: diferenciado, basaloide, warty e warty-basaloid PeIN. O sistema de classificação identifica o PeIN diferenciado com base na falta de associação do HPV, enquanto as lesões indiferenciadas ou basalóides/de guerra/básalóides de guerra são tipicamente HPV-positivas. Este sistema fornece uma base para a patogênese bimodal do PeIN com base na presença ou ausência do HPV. O PeIN diferenciado aparece mais comumente em países com maior incidência de câncer peniano, enquanto o PeIN indiferenciado é mais comum em áreas com menor incidência de câncer peniano. O College of American Pathologists adotou o sistema de classificação diferenciado/indiferenciado para PeIN.

A progressão das lesões precursoras do carcinoma peniano invasivo não é completamente compreendida. Em um estudo de 288 cânceres penianos invasivos e lesões associadas, a hiperplasia escamosa esteve presente em 83% dos casos, a PeIN de baixo grau em 59% e a PeIN de alto grau em 44%. Isto sugeriria uma progressão da hiperplasia para a PeIN de baixo grau para a PeIN de alto grau. Foi observado que a hiperplasia foi mais freqüente no CEC usual e verrucoso, enquanto a PeIN de alto grau foi mais comum em tumores warty/basalóides.

Câncer de Penila Incidência

Penile SCC é incomum no mundo desenvolvido. Em 2015, estima-se que 1.820 homens foram diagnosticados nos Estados Unidos, e estimou-se que 310 morreriam da doença. A incidência nos Estados Unidos é de cerca de 0,8 por 100.000 homens. No entanto, no mundo em desenvolvimento, uma incidência de até 4,4 por 100.000 homens é relatada, mas está diminuindo. O câncer peniano ocorre mais frequentemente em homens mais velhos, com um pico de incidência na sétima década. Duas vias foram propostas para o desenvolvimento do câncer peniano – uma relacionada à infecção pelo HPV e outra relacionada à fimose e/ou inflamação crônica. Foram identificados vários factores de risco para o desenvolvimento do cancro do pénis, incluindo a falta de higiene, a fimose, o tabagismo e a falta de circuncisão. Outros factores de risco incluem o aumento do número de parceiros sexuais, falta de uso de preservativo e presença de balanite ou esclerose do líquen. O câncer peniano é raro em homens que são circuncidados ao nascer. Mesmo nos países em desenvolvimento com altas taxas de câncer peniano, subgrupos da população que conduzem a circuncisão neonatal têm taxas mais baixas de câncer peniano.

Presença de HPV nos carcinomas penianos

Em mulheres, quase todos os cânceres cervicais invasivos estão associados com HPV oncogênico detectável quando se utiliza a reação sensível em cadeia da polimerase. No entanto, a detecção do HPV nos homens é mais variável, pelo que foi proposto que alguns cancros do pénis estão associados ao HPV enquanto outros não estão. Uma revisão sistemática de estudos que avaliaram a prevalência do HPV em cancros penianos revelou que 48% dos tumores avaliados tiveram resultados positivos para o HPV. Outro estudo confirmou estes achados, identificando o HPV em 46,9% dos tumores, com os HPV 16 e 18 representando os tipos mais comuns (Tabela 1).

Similar à variação na infecção pelo HPV entre o PeIN diferenciado e o indiferenciado, foi observada variação nas taxas de HPV entre os diferentes subtipos histológicos do SCC. Os subtipos mais queratinizados, como o SCC normal e verrucoso, têm menor detecção do HPV em comparação com o SCC verrucoso e basalóide. Numa revisão sistemática da infecção pelo HPV no cancro do pénis, a prevalência do HPV variou significativamente entre os subtipos histológicos do SCC. Neste estudo, o HPV foi detectado em apenas 22,4% de SCC verrucoso, mas em 66,3% nos subtipos basaloide/warty. O tipo mais comum de HPV identificado foi o HPV 16, visto em 30,8%, enquanto HPV 6 e HPV 18 representaram 6,7% e 6,6%, respectivamente. Outros estudos confirmaram a maior taxa de detecção de HPV em CEC basaloide, uma taxa intermediária em CEC warty, e baixas taxas em carcinomas papilares e habituais (Tabela 2).

A heterogeneidade dos tumores associados ao HPV aumentou a consideração da presença do HPV como um marcador prognóstico de sobrevivência. Em outras neoplasias malignas relacionadas ao HPV, estudos têm descoberto que a associação do HPV pode resultar em melhor sobrevida. Entre os pacientes submetidos à terapia de quimiorradiação para CEC orofaríngea, aqueles com tumores HPV positivos melhoraram a sobrevida global em 3 anos. Da mesma forma, no câncer anal, a positividade do HPV foi associada à melhora da sobrevida global e específica da doença. Em um modelo multivariado usando o status p16 como substituto do HPV, foi relatada uma relação independente e significativa entre p16 e a melhora da sobrevida para o câncer anal. No carcinoma peniano, um estudo precoce avaliou a prevalência do HPV em 176 pacientes tratados entre 1963 e 2001. O HPV de alto risco foi detectado em 29% dos tumores e foi associado a melhor sobrevida em 5 anos – 92%, em comparação com 78% para tumores HPV-negativos. Em uma análise multivariada, o estado do HPV tumoral foi um preditor independente de sobrevida. O mesmo grupo realizou recentemente um estudo actualizado em doentes com cancro do pénis contemporâneo tratados entre 2001 e 2009. O HPV de alto risco foi detectado em 25% dos pacientes e foi associado a uma sobrevida melhorada em 5 anos -96% em comparação com 82% (P = .016). Este benefício de sobrevivência permaneceu significativo na análise multivariada (hazard ratio , 0,2; P = 0,03). Entretanto, outros estudos falharam em demonstrar um benefício de sobrevivência para a positividade do HPV. Em um estudo com 82 homens tratados com penectomia e linfadenectomia bilateral, os tumores HPV positivos foram associados a menor embolização linfática por células neoplásicas, mas isto não resultou em diferenças nas metástases linfonodais ou na sobrevida global de 10 anos. Além disso, um estudo avaliando o status do p53 como fator prognóstico constatou que pacientes positivos para p53 e DNA do HPV tiveram pior sobrevida global. Estes resultados conflitantes podem estar relacionados com variações geográficas na frequência e patogénese do cancro peniano relacionado com o HPV. Uma melhor compreensão das vias genéticas envolvidas na transformação maligna pode melhorar a nossa compreensão da infecção pelo HPV como marcador prognóstico.

Alterações Genéticas e Epigenéticas induzidas pelo HPV

Estudos transversais investigaram as diferentes vias oncogénicas do cancro peniano induzido pelo HPV e do cancro peniano não-infeccioso, avaliando as alterações genómicas e epigenéticas do cancro peniano. As propriedades oncogénicas da infecção pelo HPV estão relacionadas com as proteínas virais E6 (que actua na via do p53) e E7 (que actua no supressor do tumor retinoblastoma (Rb)). Em particular, a actividade do E7 no Rb bloqueia a inibição do feedback na p16Ink4a, resultando num aumento da expressão da p16Ink4a . Num estudo de 53 amostras de cancro do pénis, 20 testaram positivo para ADN HPV, sendo o HPV 16 de alto risco o tipo mais comum de HPV identificado (15/20). Destas 15 amostras, as transcrições do HPV 16 E6/E7 foram identificadas em 13. A imunoglobulina para a p16Ink4a encontrou 12 das 13 tinham forte coloração nuclear e citoplasmática, o que confirmou a associação do aumento da expressão da p16Ink4a com infecção por HPV de alto risco, consistente com os achados em lesões cervicais. A forte relação entre a infecção pelo HPV e o aumento da expressão da p16Ink4a resultou no uso da imunoglobulina p16Ink4a como meio de teste do HPV.

Embora a interferência com os supressores tumorais p53 e Rb sejam sentidos como os efeitos oncogênicos mais críticos da infecção pelo HPV, outras alterações genéticas também podem ser importantes. A expressão alterada do micro RNA (miRNA) foi avaliada em outros SCCs resultantes da infecção pelo HPV e pode ser importante para a interrupção da regulação gênica que resulta em efeitos oncogênicos. Num estudo que avaliou a expressão do miRNA em amostras de cancro do pénis, a expressão do miR-218 foi reduzida em amostras positivas para a infecção por HPV de alto risco. Juntamente com p53 e Rb downregulation, a redução na miR-218 pode ser um evento importante na carcinogênese induzida pelo HPV.

Para caracterizar ainda mais as alterações genômicas resultantes da infecção pelo HPV, tem sido usada a hibridização genômica comparativa de array para comparar tumores pela positividade do HPV. Em um estudo, foram identificadas 19 regiões de alteração genômica que se correlacionaram com tumores HPV positivos. Destas regiões, nove locais apresentaram alterações semelhantes às alterações anteriormente descritas em estudos de cancro do colo do útero. Este achado pode melhorar a compreensão das alterações celulares causadas pela integração do genoma viral após a infecção pelo HPV.

Além das alterações genômicas, a infecção pelo HPV pode resultar em alterações epigenéticas que induzem oncogênese e podem ser preditivas de sobrevivência. Em um estudo utilizando matrizes de metilação em todo o genoma para avaliar amostras de tumor peniano HPV positivo, foi criada uma assinatura epigenética específica do HPV que foi primariamente hipometilada. Esta assinatura epigenética foi capaz de identificar tumores associados ao HPV em uma coorte independente de tumores SCC de cabeça e pescoço. Além disso, um conjunto de 30 posições de metilação específicas do HPV foi capaz de prever a sobrevivência livre de doenças num grupo de amostras de cancro da cabeça e pescoço e do colo do útero. A identificação destas assinaturas epigenéticas pode melhorar a nossa compreensão da oncogénese relacionada com o HPV, prever a sobrevivência em grupos com cancros induzidos por HPV e identificar potenciais alvos terapêuticos.

Prevenção da infecção por HPV e cancro peniano

Porque actualmente não existe tratamento para a infecção por HPV, a prevenção da infecção é a única forma de reduzir a carga da doença. Embora a limitação dos parceiros sexuais ao longo da vida tenha sido explorada como um meio de reduzir o risco de infecção por HPV, mesmo aqueles com um único parceiro sexual ao longo da vida podem desenvolver uma infecção. O uso do preservativo também tem sido proposto como um meio de reduzir a transmissão do HPV. Um estudo com mulheres recentemente activas demonstrou uma redução de 70% na infecção pelo HPV quando as parceiras utilizavam preservativos em todos os casos de actividade sexual.

A falta de circuncisão é um factor de risco conhecido de cancro do pénis. No entanto, não está claro se a circuncisão é protectora contra a infecção pelo HPV. Um relato de três homens que foram submetidos à circuncisão neonatal e posteriormente desenvolveram câncer peniano descobriu que todos os três homens tinham uma história remota de condiloma peniano, e um paciente tinha HPV oncogênico detectado no tumor. Estes três casos sugerem que o potencial oncogénico do HPV permanece, apesar da circuncisão neonatal. Vários estudos têm avaliado a prevalência do HPV com base no estado da circuncisão. Num estudo realizado com homens em idade universitária que se apresentavam numa clínica de doenças sexualmente transmissíveis, a circuncisão prévia não os protegeu da infecção pelo HPV. No estudo longitudinal multinacional HIM, a incidência e a depuração do HPV não foram significativamente diferentes em homens circuncidados. Contudo, estudos com homens adultos submetidos à circuncisão mostraram um efeito protector em comparação com os grupos de controlo. Num estudo realizado em Uganda, os homens submetidos à circuncisão tiveram uma redução de 35% no risco de infecção pelo HPV. O efeito protector foi semelhante contra infecções por HPV de baixo risco e de alto risco. O mesmo grupo também mostrou redução do tempo de eliminação de infecções por HPV de alto risco em homens que tinham sido submetidos à circuncisão de adultos.

Um dos melhores métodos para reduzir a infecção pelo HPV é a vacinação. Um grande estudo de vacinação em homens mostrou uma redução significativa na infecção pelo HPV e nas lesões genitais com a vacina. Nenhum caso de PeIN se desenvolveu no braço de vacinação, sugerindo que com o tempo o uso da vacina pode reduzir tanto as lesões pré-cancerosas quanto as malignas. Em 2009, a vacina contra o HPV quadrivalente foi aprovada para homens de 9 a 26 anos de idade. O Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP), considerou inicialmente a vacinação contra o HPV masculino como uma opção em 2009, mas não recomendou a vacinação de rotina até 2011. A atualização mais recente do ACIP recomenda a vacinação de rotina masculina a partir dos 11 ou 12 anos de idade com a vacina quadrivalente ou 9-valentes, e também recomenda a vacinação para homens de 13 a 21 anos que não tenham completado um ciclo de três doses. Homens de 22 a 26 anos de idade podem ser vacinados, especialmente homens que fazem sexo com homens e aqueles que são imunocomprometidos. Actualmente, nem a National Comprehensive Cancer Network nem as directrizes da Associação Europeia de Urologia abordam a vacinação como um método para reduzir o desenvolvimento do cancro do pénis. Estudos futuros confirmando o benefício da vacina e a relação custo-eficácia podem melhorar a utilização.

Conclusão

Infecção por HPV é a infecção sexualmente transmissível mais comum e um factor de risco conhecido para o desenvolvimento do cancro do pénis. As infecções por HPV de alto risco estão presentes em cerca de 40% dos casos de cancro do pénis no mundo desenvolvido. Uma melhor compreensão da relação entre a infecção pelo HPV e a transformação maligna tem o potencial para futuros marcadores prognósticos e alvos de tratamento. Actualmente, não existe tratamento para a infecção pelo HPV, excepto para o tratamento de lesões cutâneas. Foi desenvolvida uma vacina eficaz e segura que poderia reduzir a frequência das lesões genitais, com a expectativa de que o câncer também fosse prevenido. O aumento do uso da vacina, conforme recomendado pelo CDC, pode proporcionar benefícios à saúde de longa data tanto para homens quanto para mulheres.

Divulgação financeira: Os autores não têm nenhum interesse financeiro significativo ou outra relação com o fabricante de qualquer produto ou prestador de qualquer serviço mencionado neste artigo.

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