Contexto

Osteoporose é uma doença que causa a fractura óssea facilmente devido a uma redução tanto da massa óssea como da qualidade. O envelhecimento é uma das suas principais causas, e estima-se que cerca de 200 milhões de pessoas são afectadas em todo o mundo. As fraturas do colo do fêmur – a conexão entre o fêmur e a articulação do quadril – ou das vértebras podem deixar uma pessoa acamada, o que aumenta a necessidade de cuidados, reduz a qualidade de vida e a função sistêmica e aumenta a mortalidade.

Osso é um tecido vivo que é quebrado repetidamente (reabsorção óssea) e refeito (formação óssea) pouco a pouco, todos os dias. Se esse equilíbrio se desmorona e a reabsorção óssea excede a formação óssea, a densidade óssea diminui e pode levar à osteoporose. Existem vários medicamentos disponíveis para tratar esta doença, mas o número de medicamentos que promovem a formação óssea é muito menor em comparação com os que suprimem a reabsorção óssea. O desenvolvimento de agentes terapêuticos que regeneram os ossos é altamente desejado.

Sirtuínas são enzimas que desempenham papéis importantes no controle do envelhecimento, respostas ao stress, várias áreas do metabolismo e várias outras funções corporais. Nos mamíferos, existem sete tipos de sirtuínas, SIRT1 a SIRT7. Embora SIRT7 tenha sido relatado estar envolvido em câncer e metabolismo lipídico, seu papel no tecido ósseo e no envelhecimento ósseo era desconhecido.

Pesquisa

Experimentos recentes realizados por um grupo de pesquisa liderado por cientistas da Universidade Kumamoto, Japão, mostraram que ratos sem o gene SIRT7 tinham reduzido a massa óssea. Uma análise de morfometria óssea mostrou que a formação óssea e o número de osteoblastos (células de construção óssea) tinham sido reduzidos. Além disso, os pesquisadores obtiveram resultados semelhantes usando ratos deficientes SIRT7 com osteoblastos específicos, mostrando assim que (osteoblastos específicos) SIRT7 é importante para a formação óssea.

A formação óssea reduzida é comum em pessoas com osteoporose, e o mecanismo para essa redução não é bem conhecido. Para esclarecer o mecanismo, os pesquisadores compararam a expressão da sirtuina (SIRT1, 6, e 7) no tecido esquelético de ratos jovens e velhos, e descobriram que a SIRT7 diminuiu com a idade. Consideraram então que essa diminuição de SIRT7 nos espécimes mais velhos pode estar associada à diminuição da osteogênese, podendo até ser uma causa de osteoporose.

Quando os pesquisadores cultivaram osteoblastos (in vitro) com diminuição da expressão de SIRT7 em sua próxima experiência, a formação de uma massa óssea (nódulo calcificado) foi marcadamente suprimida em comparação com culturas de osteoblastos normais. Além disso, a expressão dos genes que indicam diferenciação dos osteoblastos também foi diminuída, revelando que o SIRT7 controla a diferenciação dos osteoblastos.

Para esclarecer o mecanismo pelo qual o SIRT7 osteoblástico regula positivamente a diferenciação dos osteoblastos, os pesquisadores investigaram a atividade de transcrição do fator regulador da expressão gênica essencial para a diferenciação dos osteoblastos. Eles descobriram que a atividade de transcrição de SP7 (também conhecida como Osterix), uma proteína conhecida por induzir diferenciação de pré-osteoblastos em osteoblastos maduros e osteócitos, foi acentuadamente diminuída nos osteoblastos que não tinham o gene SIRT7.

Eles também perceberam que para obter alta ativação de transcrição de SP7/Osterix, é importante para SIRT7 decifrar o 368º resíduo de lisina da proteína SP7/Osterix. Em outras palavras, SIRT7 melhora a atividade transcripcional da SP7/Osterix modificando-a quimicamente (desacrilando o 368º resíduo de lisina). Além disso, os pesquisadores conseguiram recuperar a funcionalidade dos osteoblastos na formação de nódulos calcificados, introduzindo um SP7/Osterix mutante, que decilava a 368ª lisina de SP7/Osterix, nos osteoblastos que tinham reduzido a expressão da SIRT7.

O grupo de pesquisa está confiante de que seus resultados mostram um novo mecanismo para SIRT7 como uma enzima deacylating importante para ativação transcripcional do regulador de expressão gênica SP7/Osterix e é essencial para diferenciação do osteoblastos.

“Em situações onde SIRT7 não funciona suficientemente, como em um indivíduo mais velho, a formação de osteoblastos é prejudicada devido à baixa atividade transcripcional de SP7/Osterix. Acreditamos que essa diminuição da osteogênese está associada à osteoporose”, disse o líder do estudo Dr. Tatsuya Yoshizawa, da Universidade de Kumamoto. “Nossos resultados, mostram que o caminho regulatório do SIRT7 — SP7 / Osterix é um alvo promissor para novos agentes terapêuticos para tratar a diminuição da osteogênese e osteoporose”

Esta pesquisa foi publicada online na Nature Communications em 19 de julho de 2018.

* Nota: Os resultados desta pesquisa são baseados em pesquisas colaborativas entre a Universidade Kumamoto, Universidade Tsurumi, Universidade Médica e Odontológica de Tóquio (Japão), e o Instituto Max Planck (Alemanha).