Hay cada vez más pruebas de que el ictus isquémico agrava la demencia dando lugar a un efecto «bola de nieve». En el caso de la angiopatía amiloide cerebral (AAC) los pacientes no sólo establecen la demencia sino también los microsangrados, las hermorragias lobares y el ictus isquémico. Nuestra hipótesis es que las interacciones íntimas entre la deposición de amiloide, la respuesta inflamatoria, las alteraciones de la barrera hematoencefálica (BBB) y la isquemia contribuyen a la neurodegeneración en curso. Estudiaremos la influencia del ictus isquémico en la patología amiloide y viceversa mediante la evaluación de los actores clave de la unidad neurovascular, por ejemplo, la BBB. Para ello, se emplearán modelos in vitro y modelos de ratón transgénicos con amiloide y se analizarán mediante técnicas de imagen las redes neuronales, la reorganización y las funciones del transportador de la BBB tras la inducción del ictus isquémico. Mediante un análisis multidisciplinar de enfermedades cruzadas que combina biotecnólogos farmacológicos, radiofarmacólogos, expertos en BBB, imágenes, biomarcadores y Alzheimer y expertos en ictus, ofreceremos una nueva percepción de la neurodegeneración. Esto se llevará a cabo aprovechando la excelente colaboración en curso entre los socios de un proyecto del 7PM financiado por la Unión Europea. Las preguntas de investigación que se abordarán son 1) ¿Son los cambios en la BBB una consecuencia de la deposición de Aβ en la vasculatura cerebral? 2) ¿Se produce la perfusión, los cambios en la red neuronal o el depósito de Aβ vascular antes del desarrollo de las placas amiloides cerebrales? 3) ¿Altera la deposición amiloide existente la reacción patofisiológica al ictus? 4) ¿Influye la isquemia en el depósito de amiloide a largo plazo? 5) ¿Existen biomarcadores que identifiquen las alteraciones de la BBB o las proteínas de transporte de amiloide? 6) ¿Podrían utilizarse estos biomarcadores en la situación clínica? El proyecto se centrará en los cambios dinámicos de los patrones del transportador ABC endotelial utilizando modelos de AAC expuestos a una MCAO transitoria. Los niveles de expresión de la unión estrecha, así como los mediadores de la endocitosis de Aβ, se correlacionarán con vías de señalización relevantes como el estrés oxidativo, la hipoxia y la inflamación. Además, nos proponemos identificar nuevos biomarcadores y vías moleculares mediante el uso de la línea de ratones transgénicos TgCRND8 y APP23 APP como modelo anexperimental de β-amiloidosis cerebral y verificaremos estos hallazgos en un estudio clínico multicéntrico de pacientes con AAC con ictus mediante RMN, PET y análisis del LCR en la fase aguda y crónica.Comentarios sobre las modificaciones a la pre-propuesta: – De acuerdo con las sugerencias de los revisores, describimos la coordinación hacia los resultados con más detalle en la sección «plan de tiempo» y «entregables» y utilizamos el mayor volumen de esta «propuesta completa» para describir las tareas y los esfuerzos de colaboración con más detalle.- Nos centramos en la cuestión de los biomarcadores con más detalle en el paquete de trabajo 3 y 4 (revisor 2). (WP5) para la evaluación de rutas y análisis de biomarcadores y, por supuesto, se incluirá un estadístico profesional en el consorcio. Para aumentar el impacto de nuestro estudio, validaremos nuestros resultados experimentales en pacientes con AAC en un estudio clínico en dos centros (revisor 1). Esto también está siendo más fácil por cuestiones éticas y la disponibilidad de las imágenes PET. El apoyo financiero para este estudio piloto será dado por las universidades locales y el fabricante del trazador Aß PET.