El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad genética autosómica dominante extremadamente rara y mortal que provoca un envejecimiento acelerado en los niños. Normalmente, los nacidos con progeria viven hasta mediados de la adolescencia o principios de la veintena. El HGPS está causado por la acumulación de progerina (una proteína alterada durante el envejecimiento normal) en la envoltura nuclear. La mayoría de las personas con HGPS albergan una sustitución de un solo nucleótido (GGC→GGT; G608G) dentro del exón 11 del gen que codifica la lámina A . Esta mutación activa un sitio de empalme-donante críptico, dando lugar a una isoforma truncada y permanentemente farnesilada de la prelamina A (progerina) que da lugar a un fenotipo nuclear dimórfico en el HGPS. La reversión de la mutación del HGPS en ratones mediante CRISP-Cas9 prolonga la longevidad, lo que pone de manifiesto un posible enfoque terapéutico. Sin embargo, esta estrategia de tratamiento está muy lejos de ser aplicable en humanos. Por lo tanto, mejorar los síntomas principales, que se derivan de la producción y acumulación de progerina, es la principal estrategia de tratamiento para esta devastadora enfermedad.
Sin embargo, un estudio reciente describe una estrategia alternativa para el tratamiento del HGPS . Al igual que en los humanos, los ratones con HGPS muestran una calcificación vascular excesiva, una manifestación clínica común asociada al envejecimiento, la diabetes y la enfermedad renal crónica. Este aumento de la deposición de calcio en la pared aórtica en los ratones con HGPS se debe a la deficiencia de pirofosfato extracelular , un potente inhibidor endógeno de la calcificación . Esta reducción de los niveles de pirofosfato extracelular en los ratones con HGPS es consecuencia de una síntesis deficiente de pirofosfato, tanto en la aorta como en la sangre, que a su vez está causada por tres factores. El primero es la regulación al alza de la fosfatasa alcalina no específica tisular (TNAP), la principal enzima implicada en la degradación del pirofosfato (Figura 1). La segunda es la regulación al alza de la ectonucleósido trifosfato difosfodilasa (eNTPD), una enzima que hidroliza el ATP para liberar dos fosfatos más AMP (Figura 1). La tercera es la reducción de la producción de ATP (la fuente de pirofosfato) debido a la disfunción mitocondrial asociada a la reducción de la actividad del complejo IV.
Representación esquemática del metabolismo del pirofosfato extracelular. La fosfodiesterasa ectonucleótida pirofosfatasa (eNPP) hidroliza el adenosín trifosfato (ATP) para liberar adenosín monofosfato (AMP) y pirofosfato (PPi). Por el contrario, la ectonucleósido trifosfato difosfato (eNTPD), hidroliza el ATP para liberar AMP y fosfato (Pi). El pirofosfato es degradado a fosfato por la fosfatasa alcalina no específica del tejido (TNAP). La inhibición de las actividades de la eNTPD y la TNAP puede aumentar la disponibilidad tanto del ATP como del pirofosfato.
El pirofosfato se produce por hidrólisis del ATP extracelular a través de la eNPP (ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa; Figura 1); la pérdida de la función de la eNPP da lugar a una calcificación arterial generalizada durante la infancia, que se caracteriza por la calcificación de las arterias . Además, un estudio realizado en ratones HGPS muestra que el ATP extracelular desempeña un papel fundamental como fuente de pirofosfato y como inhibidor directo de la calcificación vascular. En particular, la actividad eNTPD (ATP→fosfato) en la aorta y la sangre es dominante sobre la actividad eNPP (ATP→pirofosfato). Más del 90% del ATP extracelular se hidroliza para liberar fosfato; por tanto, menos del 10% del ATP extracelular hidrolizado genera pirofosfato en la aorta y la sangre. Esto se ve potenciado por la pérdida de la actividad de la eNPP plasmática.
La reducción de la producción de ATP además de la degradación del pirofosfato y la reducción de la síntesis de pirofosfato (debido a un aumento de la relación eNTPD/eNPP) en los ratones con HGPS conduce a una marcada reducción de la disponibilidad de pirofosfato . Ex vivo, la inhibición combinada de eNTPD y TNAP aumenta la disponibilidad de pirofosfato tanto en la aorta como en la sangre, y evita la calcificación de la pared aórtica . El tratamiento de sustitución de ATP previene la calcificación vascular sin afectar a la vida de los ratones HGPS. Por el contrario, el tratamiento combinado con ATP e inhibidores de TNAP y eNTPD aumenta la longevidad y previene la calcificación vascular . Aunque la calcificación vascular depende de los niveles plasmáticos de ATP y pirofosfato, el tratamiento combinado con ATP e inhibidores de eNTPD/TNAP puede aumentar la disponibilidad de ATP en el tejido local, proporcionando así más energía para el mantenimiento de la vida.
Esta nueva estrategia de tratamiento para el HGPS podría constituir una terapia alternativa para este devastador síndrome. Además, podría constituir una alternativa a la terapia de sustitución de eNPP para restaurar los niveles de pirofosfato extracelular en enfermedades causadas por la deficiencia de pirofosfato.