Las observaciones clínicas de los tumores humanos han sugerido que los tumores tienden a sufrir una serie de cambios durante el curso de la enfermedad; por ejemplo, un crecimiento que inicialmente parecía benigno puede convertirse en un cáncer maligno y letal. Este proceso de evolución y progresión tumoral se debe muy probablemente a la variabilidad genética adquirida dentro de los clones de tumores en desarrollo, junto con las presiones de selección del huésped que conducen a la aparición de nuevas sublíneas clonales con un crecimiento o malignidad crecientes.

La progresión tumoral hacia la malignidad va acompañada de una creciente inestabilidad genética de las células que progresan. De hecho, múltiples estudios concluyeron que las células altamente metastásicas son sistemáticamente menos estables desde el punto de vista fenotípico y genotípico que sus homólogas no metastásicas. Esto sugiere que la rápida generación de diversidad durante la progresión puede deberse, al menos en parte, a la mayor inestabilidad genética de las células tumorales. Un mecanismo adicional para la generación de diversidad de las células tumorales es que los fenómenos «epigenéticos» podrían producir la diversificación biológica a través de modificaciones del ADN exclusivas de la alteración de la secuencia del ADN.

En el momento en que se diagnostica el cáncer, la lesión puede superar 1cm3 de tamaño, conteniendo así > 109 células. La destrucción del 99,9% de las células, un logro notable por cierto, aún deja 106 células para proliferar y generar rápidamente diversidad biológica, incluyendo variantes resistentes al tratamiento. Las tres áreas principales en las que es probable que la heterogeneidad biológica de las neoplasias resulte de importancia práctica son la detección de depósitos tumorales mediante anticuerpos monoclonales o marcadores de células tumorales, el diseño de procedimientos de cribado para nuevas modalidades terapéuticas y, por último, la aplicación de regímenes terapéuticos distintos de la resección quirúrgica.

No se pueden exagerar las implicaciones de la diversidad de células tumorales para el resultado del tratamiento de las metástasis del cáncer. La naturaleza heterogénea de la respuesta de las subpoblaciones de células tumorales malignas a los fármacos citotóxicos y a otras modalidades terapéuticas hace improbable que un único régimen de tratamiento sea capaz de eliminar todas las células de un tumor. En muchas situaciones clínicas, tras la finalización de un protocolo de tratamiento con fármacos combinados que elimina la carga tumoral clínicamente detectable, sólo se implementan nuevos regímenes cuando un paciente se presenta algún tiempo después con evidencia clínica de enfermedad recurrente. Desgraciadamente, en el momento en que se diagnostica la enfermedad recurrente y se somete a un nuevo protocolo terapéutico, es probable que las células tumorales de la(s) lesión(es) recurrente(s) difieran significativamente de las células del tumor original.

A lo largo de los años, numerosos investigadores han utilizado mecanismos inmunitarios del huésped para controlar las metástasis del cáncer. Se han empleado varios enfoques que utilizan la manipulación inmunológica específica y no específica para destruir las células tumorales. En la práctica, sin embargo, parece haber al menos tres componentes principales de la aplicación exitosa de técnicas inmunológicas para el control de la metástasis del cáncer: (1) la naturaleza antigénica heterogénea de las neoplasias malignas; (2) la antigenicidad intrínseca de las células tumorales metastásicas; y (3) la capacidad del huésped primario para reconocer y destruir las células tumorales susceptibles.

Un área activa de investigación clínica para la terapia inmunológica de las metástasis es el uso de anticuerpos monoclonales o inmunoconjugados. Los anticuerpos monoclonales por sí solos pueden ser útiles para bloquear específicamente los pasos de la patogénesis de la metástasis. Los inmunoconjugados se están utilizando para dirigir estos agentes citotóxicos a las metástasis. Una vía para sortear el problema de la heterogeneidad con la terapia de anticuerpos monoclonales es utilizar diferentes combinaciones de anticuerpos monoclonales dirigidos a diferentes antígenos.

Otro enfoque de la inmunoterapia de las metástasis es estimular la inmunidad celular del huésped mediante vacunas compuestas por células tumorales aisladas de neoplasias primarias o metástasis. Debe tenerse en cuenta la heterogeneidad antigénica de las células que pueblan las metástasis. El reconocimiento de que los tumores primarios malignos no consisten en entidades uniformes, sino que contienen subpoblaciones de células con diversas propiedades biológicas, requiere una reevaluación crítica de los enfoques terapéuticos. Existe heterogeneidad entre los pacientes que presentan la misma enfermedad, y existe heterogeneidad biológica entre las células que pueblan un mismo tumor. Esta complejidad y diversidad del cáncer sugiere que debemos considerar que cada paciente con cáncer presenta una enfermedad única.

La heterogeneidad biológica de los tumores primarios y las metástasis tiene tres implicaciones para la terapia. En primer lugar, la terapia dirigida requiere un objetivo. En segundo lugar, la enfermedad heterogénea no puede tratarse con una terapia homogénea. En tercer lugar, una enfermedad crónica no puede ser tratada de forma aguda. Una seria consideración de estos principios debería permitir el diseño de mejores terapias para la fase mortal de la metástasis del cáncer.