AL EDITOR

Descrito por primera vez en 1956, el síndrome de Prader-Willi (SPW; MIM 176270) es uno de los trastornos más ilustrativos en el campo de la genética humana debido a su fenotipo clínico característico y a su etiología molecular de origen único. La mayoría de los casos de SPW (~70%) se deben a la deleción paterna del cromosoma 15q11-q13 , y el ~25% de los casos son el resultado de la disomía uniparental (UPD) materna del cromosoma 15 que se origina por un error de no disyunción (NDJ) de la meiosis I (MI) o de la meiosis II (MII) con el consiguiente rescate de la trisomía . La NDJ MI es más común debido al efecto de la edad materna , pero tanto la MI como la MII NDJ dan lugar a un mayor riesgo de afecciones recesivas debido a las grandes regiones de ausencia de heterocigosidad (AOH) que son características distintivas de la mayoría de las UPD. La deleción paterna de 15q11-q13 es detectable mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) y análisis de microarrays cromosómicos (CMA); sin embargo, la UPD materna del cromosoma 15 también puede identificarse mediante plataformas de CMA basadas en polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), que detectan la AOH además de las aberraciones del número de copias. Informamos de un caso único de SPW debido a UPD materna, que también dio lugar a un síndrome de pérdida de audición recesiva debido a la herencia bialélica de una deleción heterocigótica del cromosoma 15 materno transmitido.

Nuestro paciente se presentó como un varón de 4 semanas nacido de padres no consanguíneos. El curso prenatal incluyó un cribado positivo en el primer trimestre con un riesgo relacionado con la edad para la trisomía 21 de 1 en 43, una translucencia nucal de 1,35 múltiplos de la mediana (MOM), PAPP-A de 1,04 MOM y hCG de 1,87 MOM. El cribado prenatal no invasivo (NIPS; MaterniT21 PLUS) fue negativo para las trisomías 13, 16, 18, 21 y 22, así como para los síndromes de microdeleción 1p36, Wolf-Hirschhorn (4p), Cri-du Chat (5p), Langer Giedion (8q), Jacobsen (11q), Prader-Willi/Angelman (PWS/AS; 15q) y 22q11.2. Se rechazó la toma de muestras de vellosidades coriónicas y la amniocentesis.

El probando nació a las 40+4 semanas de gestación mediante cesárea repetida electiva; los Apgars fueron 9 y 9, el peso al nacer fue de 3240 g, la longitud al nacer fue de 49 cm y el perímetro cefálico fue de 36,5 cm, todo ello dentro de los límites normales. Tenía una succión/deglución normal al nacer, pero una hipotonía difusa con un llanto débil, y fue ingresado en la UCIN por mala alimentación, hipoxemia crónica e hipoglucemia (glucemia 37-39). Se observaron testículos bilaterales no descendidos. La ecografía craneal mostró un quiste subependimario en el cuerno frontal izquierdo, seguido de una RMN normal. La ecocardiografía no mostró evidencias de cardiopatía congénita. El niño no superó dos veces la prueba de audición Auditory Brain Response (ABR).

Aunque el análisis cromosómico de banda G de alta resolución en sangre periférica reveló un cariotipo normal 46, XY, el análisis clínico de CMA utilizando la matriz SurePrint G3 ISCA CGH+SNP 4×180K (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) identificó dos grandes regiones de AOH que abarcaban 37.7 Mb en 15q11.2-q22.2 y 8.5 Mb en 15q26.1-q26.3 (Fig. 1A), lo que era altamente sugestivo de UPD para el cromosoma 15. Cabe destacar que la prueba CMA no es una prueba diagnóstica independiente para la UPD debido a su incapacidad para detectar UPD heterodisómicas que no albergan ningún AOH. La FISH realizada en cromosomas metafásicos utilizando la sonda específica del locus SNRPN (15q11-q13) fue normal para dos copias de la región del SPW/AS (Fig. 1B). Sin embargo, la amplificación clínica de la sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) sensible a la metilación, utilizando el probemix SALSA MLPA ME028 Prader Willi/Angelman (MRC Holanda, Países Bajos), demostró un patrón de metilación anormal consistente con la ausencia de la región crítica de SPW/AS derivada paternalmente, lo que en conjunto confirmó el diagnóstico de SPW por UPD materna en el probando. El ADN del probando también fue sometido a pruebas de CMA utilizando la plataforma CytoScan® HD (Affymetrix, Santa Clara, CA). Ambas plataformas CMA detectaron las dos grandes regiones de AOH en la UPD heterodisómica del cromosoma 15 (Fig. 1A), y dado que la región pericentromérica era homocigota en el probando, la NDJ materna se atribuyó a un error MII.

(A) Análisis de microarrays cromosómicos (CMA) del probando que muestra ausencia de heterocigosidad (AOH; sombreado) en 15q11.2-q22.2 y 15q26.1-q26.3 utilizando las plataformas CMA de Agilent (panel superior) y Affymetrix (panel inferior). (B) FISH en metafase utilizando la sonda específica del locus SNRPN (rojo), cohíbrida con sondas de control en 15p11.2 (D15Z1; aqua) y 15q22 (PML; verde), indicando un patrón de hibridación normal de dos copias en la región crítica del SPW/EA en el cromosoma 15q11.2. (C) Vista ampliada de la deleción homocigótica STRC y CATSPER2 en 15q15.3 mediante análisis CMA (Agilent) en el probando (panel superior) y la deleción materna heterocigótica transmitida (panel inferior).

Además de las dos regiones de AOH en el cromosoma 15, las pruebas clínicas de CMA también detectaron una deleción homocigótica de 55,7 kb (tamaño mínimo) del cromosoma 15q15.3 situada dentro de la región 15q11.2-q22.2 de AOH, que incluía los genes STRC (exones 1-22) y CATSPER2. El tamaño máximo de la deleción era de 169,6 kb según las sondas CMA vecinas (Fig. 1C). Dado que las deleciones contiguas bialélicas de STRC y CATSPER2 son una causa conocida del síndrome de sordera-infertilidad (MIM 611102), la deleción homocigota identificada también se consideró patogénica en el probando. Posteriormente se determinó que esta deleción homocigota se heredaba por vía materna mediante la prueba CMA (Fig. 1C); sin embargo, como se esperaba, la deleción 15q15.3 era heterocigota en la madre pero se transmitía al probando en ambos cromosomas 15 homólogos. El bloque intersticial de heterocigosidad en el cromosoma 15 identificado en el probando por la prueba CMA fue consecuencia de la recombinación meiótica materna antes de la NDJ MII y el subsiguiente rescate de la trisomía tras la fecundación. El cariotipo molecular se informó como:

• upd(15)mat.arr 15q11.2q22.2(23952738_61658913)x2

• hmz,15q15.3(43895633_43951301)x0

• mat,15q26.1q26.3(93895094_102398213)x2 hmz.

El gen STRC es uno de los principales responsables de la pérdida de audición prelingual, ya que codifica la gran proteína estructural extracelular estereocilina, que se expresa en el oído interno. La estereocilina ancla la membrana tectorial de las estructuras celulares del órgano de Corti dentro de la cóclea, y tanto las mutaciones de la secuencia como las deleciones de STRC pueden dar lugar a una pérdida de audición autosómica recesiva (con o sin infertilidad masculina, dependiendo de si CATSPER2 también está eliminado) . En particular, la STRC es difícil de interrogar por la mayoría de los ensayos moleculares, ya que comparte >99% de homología de secuencia con su pseudogén distal, lo que suele dar lugar a un espaciado de sondas de baja resolución para los ensayos de número de copias. Las duplicaciones segmentarias en tándem de ~100 kb que abarcan STRC, CATSPER2 y sus pseudogenes, son responsables de las aberraciones del número de copias mediadas por recombinación homóloga no alélica (deleciones y duplicaciones) que son comunes en esta región. Como tal, las plataformas de CMA de menor resolución pueden no detectar con precisión las deleciones de STRC y CATSPER2 debido a la escasez de sondas únicas en toda la región, lo que hace que los paneles de pérdida de audición multigénica empleen con frecuencia la PCR digital de gota dirigida para la evaluación del número de copias y/o la secuenciación de genes para la detección de mutaciones.

La UPD se identificó por primera vez en humanos en 1988, cuando se descubrió que un niño tenía fibrosis quística debido a una UPD materna isodisómica del cromosoma 7, que desenmascaraba una mutación materna heterocigótica de CFTR . Aunque no todos los cromosomas tienen un fenotipo de UPD basado en la impronta, el mayor riesgo de enfermedad recesiva asociado a la UPD ha dado lugar al descubrimiento de genes y/o mutaciones de enfermedades recesivas, así como de cromosomas UPD no reconocidos previamente. Ejemplos recientes incluyen el cromosoma 3 de la UPD y la gangliosidosis GM1 , el cromosoma 6 de la UPD y la disfunción de los conos , el cromosoma 8 de la UPD y la hiperplasia suprarrenal congénita , el cromosoma 11 de la UPD y la anemia de células falciformes , el cromosoma 12 de la UPD y la deficiencia de sulfito oxidasa , el cromosoma 12 de la UPD y el raquitismo hereditario resistente a la 1,25 hidroxivitamina D , y el cromosoma 14 de la UPD y la deficiencia de alfa 1 antitripsina .

Nuestra probando se suma a estos casos reportados de un trastorno autosómico recesivo no enmascarado debido a la UPD; sin embargo, nuestro caso es único en el sentido de que alberga el desafortunado resultado de estar afectado tanto por un trastorno clásico de impronta, el SPW (MIM 176270), como por una enfermedad autosómica recesiva coexistente, el síndrome de sordera-infertilidad (MIM 611102), que se transmitió a través del cromosoma 15 de la UPD materna. Es importante destacar que, dada la edad variable de aparición de la sordera mediada por STRC y los síntomas coexistentes del SPW, es posible que este segundo diagnóstico no se haya determinado hasta mucho más tarde. Así pues, este caso también pone de manifiesto cómo la creciente resolución de las tecnologías de microarrays y secuenciación de alto rendimiento no sólo identificará nuevos genes y trastornos de enfermedades mendelianas, sino que también puede permitir la identificación neonatal de enfermedades genéticas coexistentes que, de otro modo, podrían no haberse detectado hasta más adelante.