SIDE EFFECTS
Następujące działania są omówione bardziej szczegółowo w innych częściach etykiety:
- Hypokalemia, Fluid Retention, and Cardiovascular Adverse Reactions due to Mineralocorticoid Excess .
- Niewydolność kory nadnerczy .
- Hepatotoksyczność .
- Zwiększona liczba złamań i śmiertelność w połączeniu z dichlorkiem radu Ra 223 .
Doświadczenia z badań klinicznych
Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w bardzo zróżnicowanych warunkach, częstości działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie można bezpośrednio porównać z częstościami w badaniach klinicznych innego leku i mogą one nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce klinicznej.
Dwa wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badania kliniczne (COU-AA-301 i COU-AA302) objęły pacjentów z przerzutowym CRPC, u których produkt leczniczy ZYTIGA podawano doustnie w dawce 1000 mg na dobę w połączeniu z prednizonem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w aktywnych ramionach leczenia. Pacjenci w ramieniu kontrolnym otrzymywali placebo oraz prednizon w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Do trzeciego randomizowanego, wieloośrodkowego badania klinicznego kontrolowanego placebo (LATITUDE) włączono pacjentów z przerzutowym CSPC wysokiego ryzyka, u których produkt ZYTIGA podawano w dawce 1 000 mg na dobę w skojarzeniu z prednizonem w dawce 5 mg raz na dobę. Pacjentom w ramieniu kontrolnym podawano placebo. Dodatkowo przeprowadzono dwa inne randomizowane, kontrolowane placebo badania u pacjentów z przerzutowym CRPC. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, zebrane od 2230 pacjentów w 5 randomizowanych badaniach kontrolowanych, stanowią podstawę danych przedstawionych w Ostrzeżeniach i środkach ostrożności, działań niepożądanych stopnia 1-4 oraz nieprawidłowości laboratoryjnych stopnia 1-4. We wszystkich badaniach, w obu ramionach wymagany był analog hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) lub uprzednia orchiektomia.
W zebranych danych, mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11 miesięcy (0,1, 43) dla pacjentów leczonych produktem ZYTIGA i 7,2 miesiąca (0,1, 43) dla pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%), które występowały częściej (>2%) w ramieniu ZYTIGA były: zmęczenie, bóle stawów, nadciśnienie tętnicze, nudności, obrzęki, hipokaliemia, uderzenia gorąca, biegunka, wymioty, zakażenie górnych dróg oddechowych, kaszel i ból głowy. Najczęstsze nieprawidłowości laboratoryjne (>20%), które występowały częściej (≥2%) w ramieniu ZYTIGA to niedokrwistość, podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej, hipertriglicerydemia, limfopenia, hipercholesterolemia, hiperglikemia i hipokaliemia. Działania niepożądane stopnia 3-4 wystąpiły u 53% pacjentów w ramieniu otrzymującym preparat ZYTIGA i 46% pacjentów w ramieniu otrzymującym placebo. Przerwanie leczenia zgłoszono u 14% pacjentów w ramieniu z produktem ZYTIGA i u 13% pacjentów w ramieniu z placebo. Częstymi zdarzeniami niepożądanymi (≥1%) powodującymi przerwanie stosowania produktu leczniczego ZYTIGA i prednizonu były hepatotoksyczność i zaburzenia serca.
Zgony związane ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem zgłaszano w przypadku 7,5% pacjentów w ramieniu z produktem leczniczym ZYTIGA i 6,6% pacjentów w ramieniu z placebo. Wśród pacjentów w ramieniu ZYTIGA, najczęstszą przyczyną zgonu była progresja choroby (3,3%). Inne zgłoszone przyczyny zgonu u >5 pacjentów obejmowały zapalenie płuc, zatrzymanie krążenia i oddychania, zgon (brak dodatkowych informacji) i ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego.
COU-AA-301: Metastatic CRPC Following Chemotherapy
COU-AA-301 włączył do badania 1195 pacjentów z przerzutowym CRPC, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię docetakselem. Pacjenci nie kwalifikowali się do badania, jeśli AST i/lub ALT ≥2,5X ULN przy braku przerzutów do wątroby. Pacjenci z przerzutami do wątroby zostali wykluczeni, jeśli AST i (lub) ALT >5X ULN. Tabela 1 przedstawia działania niepożądane w ramieniu produktu ZYTIGA w badaniu COU-AA-301, które występowały z bezwzględnym zwiększeniem częstości ≥2% w porównaniu z placebo lub były zdarzeniami o szczególnym znaczeniu. Mediana czasu trwania leczenia produktem leczniczym ZYTIGA z prednizonem wynosiła 8 miesięcy.
Tabela 1: Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku ZYTIGA w badaniu COU-AA-.301
| Klasa układu/narządu Działanie niepożądane | ZYTIGA z prednizonem (N=791) |
Placebo z prednizonem (N=394) |
||
| Wszystkie stopnie1 % | Stopień 3-.4 % | Wszystkie stopnie % | Stopień 3-4 % | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ||||
| Obrzęk stawów/dyskomfort2 | 30 | 4.2 | 23 | 4.1 |
| Dyskomfort mięśniowy3 | 26 | 3.0 | 23 | 2,3 |
| Zaburzenia ogólne | ||||
| Obrzęki4 | 27 | 1.9 | 18 | 0,8 |
| Zaburzenia naczyniowe | ||||
| Płukanie gorąca | 19 | 0,3 | 17 | 0.3 |
| Nadciśnienie tętnicze | 8,5 | 1,3 | 6,9 | 0.3 |
| Zaburzenia żołądkowo-jelitowe | ||||
| Biegunka | 18 | 0.6 | 14 | 1.3 |
| Dyspepsja | 6.1 | 0 | 3.3 | 0 |
| Infekcje i zakażenia | ||||
| Zakażenie dróg moczowych | 12 | 2.1 | 7,1 | 0,5 |
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | 5,4 | 0 | 2.5 | 0 |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | ||||
| Kaszel | 11 | 0 | 7.6 | 0 |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | ||||
| Częstotliwość oddawania moczu | 7.2 | 0,3 | 5,1 | 0,3 |
| Nokturia | 6,2 | 0 | 4.1 | 0 |
| Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne | ||||
| Złamania5 | 5,9 | 1,4 | 2.3 | 0 |
| Zaburzenia serca | ||||
| Arytmia6 | 7.2 | 1.1 | 4,6 | 1,0 |
| Ból w klatce piersiowej lub dyskomfort w klatce piersiowej7 | 3,8 | 0,5 | 2.8 | 0 |
| Niewydolność serca8 | 2,3 | 1,9 | 1,0 | 0,3 |
| 1 Zdarzenia niepożądane stopniowane zgodnie z CTCAE wersja 3.0. 2 Obejmuje terminy zapalenie stawów, bóle stawów, obrzęk stawów i sztywność stawów. 3 Obejmuje terminy skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, mialgia, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy i sztywność mięśniowo-szkieletowa. 4 Obejmuje terminy obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk wżerowy i obrzęk uogólniony. 5 Obejmuje wszystkie złamania z wyjątkiem złamań patologicznych. 6 Obejmuje terminy: arytmia, tachykardia, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz przedsionkowy, częstoskurcz komorowy, trzepotanie przedsionków, bradykardia, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia przewodzenia oraz bradyarytmia. 7 Obejmuje terminy: dławica piersiowa, ból w klatce piersiowej oraz dławica niestabilna. Zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie występowały częściej w ramieniu placebo niż w ramieniu produktu leczniczego ZYTIGA (odpowiednio 1,3% vs 1,1%). 8 Obejmuje pojęcia: niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, dysfunkcja lewej komory, wstrząs kardiogenny, kardiomegalia, kardiomiopatia i obniżona frakcja wyrzutowa. |
||||
Tabela 2 przedstawia interesujące nieprawidłowości laboratoryjne z badania COU-AA-301.
Tabela 2: Interesujące nieprawidłowości laboratoryjne w COU-AA-301
| Nieprawidłowości laboratoryjne | ZYTIGA z prednizonem (N=791) |
Placebo z prednizonem (N=394) |
||
| Wszystkie stopnie (%) | Stopień 3-4 (%) | Wszystkie stopnie (%) | Stopień 3-4 (%) | |
| Hypertriglicerydemia | 63 | 0.4 | 53 | 0 |
| Wysoka AST | 31 | 2.1 | 36 | 1,5 |
| Hypokaliemia | 28 | 5,3 | 20 | 1.0 |
| Hypophosphatemia | 24 | 7.2 | 16 | 5.8 |
| Wysokie ALT | 11 | 1.4 | 10 | 0.8 |
| Wysoka bilirubina całkowita | 6,6 | 0,1 | 4,6 | 0 |
COU-AA-302: Metastatic CRPC Prior To Chemotherapy
COU-AA-302 włączyło 1088 pacjentów z przerzutowym CRPC, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci nie kwalifikowali się, jeśli AST i/lub ALT ≥2,5X ULN, a pacjenci byli wykluczani, jeśli mieli przerzuty do wątroby.
W tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane w ramieniu ZYTIGA w badaniu COU-AA-302, które wystąpiły u ≥5% pacjentów z bezwzględnym zwiększeniem częstości o ≥2% w porównaniu z placebo. Mediana czasu trwania leczenia produktem leczniczym ZYTIGA z prednizonem wynosiła 13,8 miesiąca.
Tabela 3: Działania niepożądane występujące u ≥5% pacjentów w ramieniu leku ZYTIGA w badaniu COU-AA-.302
| Klasa układu/narządu Działanie niepożądane | ZYTIGA z prednizonem (N=542) |
Placebo z prednizonem (N=540) |
||
| Wszystkie stopnie1 % | Stopień 3-.4 % | Wszystkie stopnie % | Stopień 3-4 % | |
| Zaburzenia ogólne | ||||
| Zmęczenie | 39 | 2.2 | 34 | 1,7 |
| Edema2 | 25 | 0,4 | 21 | 1.1 |
| Pyreksja | 8.7 | 0.6 | 5.9 | 0.2 |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ||||
| Obrzęk/dyskomfort stawów3 | 30 | 2.0 | 25 | 2.0 |
| Ból żołędzi | 6.6 | 0.4 | 4.1 | 0.7 |
| Zaburzenia żołądkowo-jelitowe | ||||
| Zaparcia | 23 | 0,4 | 19 | 0.6 |
| Biegunka | 22 | 0,9 | 18 | 0,9 |
| Dyspepsja | 11 | 0.0 | 5,0 | 0,2 |
| Zaburzenia naczyniowe | ||||
| Płukanie gorąca | 22 | 0.2 | 18 | 0,0 |
| Nadciśnienie tętnicze | 22 | 3,9 | 13 | 3.0 |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | ||||
| Kaszel | 17 | 0.0 | 14 | 0,2 |
| Dyspnea | 12 | 2,4 | 9,6 | 0.9 |
| Zaburzenia psychiczne | ||||
| Bezsenność | 14 | 0,2 | 11 | 0.0 |
| Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne | ||||
| Kontuzja | 13 | 0,0 | 9,1 | 0.0 |
| Upadki | 5,9 | 0,0 | 3,3 | 0.0 |
| Infekcje i zakażenia | ||||
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | 13 | 0,0 | 8.0 | 0.0 |
| Zapalenie jamy ustnej | 11 | 0.0 | 8.1 | 0.0 |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | ||||
| Hematuria | 10 | 1,3 | 5,6 | 0.6 |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | ||||
| Wysypka | 8.1 | 0.0 | 3.7 | 0.0 |
| 1 Zdarzenia niepożądane oceniane zgodnie z CTCAE wersja 3.0. 2 Obejmuje terminy obrzęk obwodowy, obrzęk wżerowy i obrzęk uogólniony. 3 Obejmuje terminy zapalenie stawów, bóle stawów, obrzęk stawów i sztywność stawów. |
||||
Tabela 4 przedstawia nieprawidłowości laboratoryjne, które wystąpiły u więcej niż 15% pacjentów i częściej (>5%) w ramieniu ZYTIGA w porównaniu z placebo w badaniu COU-AA-302.
Tabela 4: Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych występujące u >15% pacjentów w ramieniu ZYTIGA w badaniu COU-AA-302
| Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych | ZYTIGA z prednizonem (N=542) |
Placebo z prednizonem (N=540) |
||
| Stopień 1-.4 % | Grade 3-4 % | Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | |
| Hematologia | ||||
| Lymphopenia | 38 | 8.7 | 32 | 7,4 |
| Chemia | ||||
| Hyperglikemia1 | 57 | 6.5 | 51 | 5.2 |
| Wysoka ALT | 42 | 6.1 | 29 | 0.7 |
| Wysoka AST | 37 | 3.1 | 29 | 1.1 |
| Hipernatremia | 33 | 0.4 | 25 | 0,2 |
| Hypokaliemia | 17 | 2,8 | 10 | 1.7 |
| 1 Na podstawie pobrań krwi bez posiłków | ||||
LATITUDE: Patients With Metastatic High-risk CSPC
LATITUDE włączyło 1199 pacjentów z nowo zdiagnozowanym przerzutowym CSPC wysokiego ryzyka, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci nie kwalifikowali się do badania, jeśli AST i/lub ALT ≥2,5x ULN lub jeśli mieli przerzuty do wątroby. Wszyscy pacjenci w trakcie badania otrzymywali analogi GnRH lub mieli wcześniej wykonaną obustronną orchiektomię. Mediana czasu trwania leczenia produktem leczniczym ZYTIGA i prednizonem wynosiła 24 miesiące.
W tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane w ramieniu produktu leczniczego ZYTIGA, które wystąpiły u ≥5% pacjentów z bezwzględnym zwiększeniem częstości o ≥2% w porównaniu z pacjentami w ramieniu placebo.
Tabela 5: Działania niepożądane występujące u ≥5% pacjentów w ramieniu produktu leczniczego ZYTIGA w badaniu LATITUDE1
| Klasa układu/narządu Działanie niepożądane | ZYTIGA z prednizonem (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Wszystkie stopnie 2 % | Stopień 34 % | Wszystkie stopnie % | Stopień 3-4 % | |
| Zaburzenia naczyniowe | ||||
| Nadciśnienie tętnicze | 37 | 20 | 13 | 10 |
| Gorące rumieńce | 15 | 0.0 | 13 | 0,2 |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||||
| Hypokaliemia | 20 | 10 | 3,7 | 1.3 |
| Wyniki badań Aminotransferaza alaninowa podwyższona3 | 16 | 5,5 | 13 | 1,3 |
| Aminotransferaza asparaginianowa podwyższona3 | 15 | 4.4 | 11 | 1,5 |
| Infekcje i zakażenia | ||||
| Zakażenie dróg moczowych | 7.0 | 1,0 | 3,7 | 0,8 |
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | 6,7 | 0.2 | 4,7 | 0,2 |
| Zaburzenia układu nerwowego | ||||
| Ból głowy | 7,5 | 0.3 | 5,0 | 0,2 |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | ||||
| Kaszel4 | 6,5 | 0,0 | 3.2 | 0 |
| 1 Wszyscy pacjenci otrzymywali agonistę GnRH lub przeszli orchiektomię. 2 Zdarzenia niepożądane ocenione zgodnie z CTCAE wersja 4.0 3 Zgłoszone jako zdarzenie niepożądane lub reakcja 4 W tym kaszel, kaszel produktywny, zespół kaszlu w górnych drogach oddechowych |
||||
Tabela 6 przedstawia nieprawidłowości laboratoryjne, które wystąpiły u >15% pacjentów i częściej (>5%) w ramieniu ZYTIGA w porównaniu z placebo.
Tabela 6: Laboratory Abnormalities in >15% of Patients in >15% in the ZYTIGA Arm of LATITUDE
| Laboratory Abnormality | ZYTIGA with Prednisone (N=597) |
Placebos (N=602) |
||
| Grade 1-.4 % | Grade 3-4 % | Grade 1-4 % | Grade 3-4 % | |
| Hematologia | ||||
| Lymphopenia | 20 | 4.1 | 14 | 1,8 |
| Chemia | ||||
| Hypokaliemia | 30 | 9.6 | 6,7 | 1,3 |
| Podwyższona ALT | 46 | 6,4 | 45 | 1.3 |
| Podwyższona bilirubina całkowita | 16 | 0,2 | 6,2 | 0.2 |
Niekorzystne działania niepożądane ze strony układu krążenia
W połączonych danych z 5 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, niewydolność serca występowała częściej u pacjentów w ramieniu produktu leczniczego ZYTIGA w porównaniu z pacjentami w ramieniu placebo (2,6% w porównaniu z 0,9%). Niewydolność serca stopnia 3-4 wystąpiła u 1,3% pacjentów przyjmujących produkt ZYTIGA i doprowadziła do przerwania leczenia u 5 pacjentów i 4 zgonów. Niewydolność serca stopnia 3-4 wystąpiła u 0,2% pacjentów przyjmujących placebo. Nie odnotowano przerwania leczenia i dwóch zgonów z powodu niewydolności serca w grupie placebo.
W tych samych połączonych danych większość arytmii miała stopień 1 lub 2. Wystąpił jeden zgon związany z arytmią i trzech pacjentów z nagłym zgonem w ramionach produktu ZYTIGA oraz pięć zgonów w ramionach placebo. Wystąpiło 7 (0,3%) zgonów z powodu zatrzymania krążenia i oddychania w ramionach ZYTIGA i 2 (0,1%) zgony w ramionach placebo. Niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego doprowadziły do zgonu u 3 pacjentów w ramionach placebo i 3 zgonów w ramionach produktu ZYTIGA.
Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek
Podczas stosowania produktu ZYTIGA z prednizonem po zatwierdzeniu zidentyfikowano następujące dodatkowe działania niepożądane. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: nieinfekcyjne zapalenie płuc.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: miopatia, w tym rabdomioliza.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: piorunujące zapalenie wątroby, w tym ostra niewydolność wątroby i zgon.
Zaburzenia serca: wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes (obserwowane u pacjentów, u których wystąpiła hipokaliemia lub u których występowały schorzenia układu sercowo-naczyniowego).
Przeczytaj całą informację prasową FDA dotyczącą produktu Zytiga (Abiraterone Acetate Tablets)
.